Nature“通用型”癌症疫苗突破引热议，但其商业化进程路在何方？
2022年6月3日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--自1909年Paul Ehrlich提出免疫监视学说以来，我们对免疫系统的认知逐步加深，以自身免疫系统对抗癌细胞的免疫疗法衍生出诸如ADC制剂、CAR-T、癌症疫苗等多种策略。
▲ 当ADC药物、CAR-T 、癌症疫苗面对肿瘤细胞时
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近期，Dana-Farber癌症研究所在“通用型”癌症疫苗的基础研究中获得突破，在小鼠和恒河猴癌症模型中取得积极疗效，这项研究被认为将引领“通用型”癌症疫苗的研发热潮并改变当下免疫疗法格局。
▲ 此项研究卷首及机制图
（图片来自Nature官网）
具体来说，本次研究解决了治疗性癌症疫苗的几个软肋：①可避开ADC过程，从而减少癌细胞免疫逃逸；②不受MHC限制，可激活更多免疫细胞参与癌细胞杀灭；③不通过细胞因子也能发挥作用，减少了CRS发生的概率。看着很美好，真实世界果真如此吗？
▲ 癌症疫苗发展历程
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据不完全统计，全球共有41家企业拥有癌症疫苗研发管线。将TAA癌症抗原疫苗、mRNA癌症疫苗均算入广义上的“通用型”癌症疫苗企业后，发现仍有8家企业在坚持，占总数的20%。而在全球范围内，UCv保持临床研发的仅剩3家，其余多处于论证阶段。
▲ “通用型”癌症疫苗企业及管线分布
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2011至2015年期间曾有多家企业宣称将进行癌症疫苗的研发，但经查询核实，目前这些报道均再无下文。一边是Nature振奋人心的新进展，一边是UCv相关管线的冷清，被冠以“通用型”就火爆的免疫疗法“福灵剂”失效了吗？
DENDREON的失败
是市场萎靡现状的导火索
癌症疫苗（Cancer Vaccines）分为预防性与治疗性两种，预防癌症疫苗以HPV为例，2021年全球销售额达60亿美元，在国内预约接种甚至要等待2周以上，其火爆程度可见一斑。对比之下，全球首款获批的治疗性癌症疫苗Provenge（Sipuleucel-T）则稍显凄凉。
Provenge商业化成功后，其母公司DENDREON市值一度飙升至70亿美元。依仗Provenge治疗前列腺癌（NHL）的优异数据，将其售价定在10.2万美元高位，比经济实惠的免疫制剂足足贵了8倍多。盲目自信导致Provenge上市后的年销售额始终徘徊在3亿美元左右，也侧面说明其定价策略稀释了竞争优势，市场并不买账。DENDREON也因这一系列的“骚”操作于2014年宣告破产，具有跨时代意义的癌症疫苗Provenge自此沉寂。
▲ DENDREON在2012 ASCO公布数据后股价与破产后报道
（图片源自Seeking Alpha）
Provenge历经3次易主，直到2021年最终等来了南京新百，并于同年公布了Provenge的IND阶段性研究数据，终于Provenge重回大众视野！一款具有里程碑意义的药品，却经历如此这般窘境，投资人、分析师和研究学者当然会有所顾忌，Cv的研究及商业化此后“负蜗壳”发展也就不难理解了。
此通用型非彼通用型：广义上来说，靶向TAA的mRNA疫苗同样可以称为Universal Cancer Vaccines。鉴于通用型癌症疫苗的突破大多来自对TAA/TSA的探索，且若加入mRNA势必涉及递送载体对比，那就说来话很长了，所以这里我们仅探讨狭义的部分，本篇数据源自PubMed、国际专利数据库PATENTSCOPE公开信息，经数字化处理获得（截至2022年6月1日）。
“治疗性” VS “通用型”
基础研究对商业事件影响敏感性
如下图所示，癌症疫苗研究在全球范围内已有很多国家/地区参与（蓝色），但通用型癌症疫苗研究形成了以美欧为首的“局部热点”（红色），从数量和研究体系完整度来看（黑色），美欧与其他国家/地区已拉开较大差距。事实上，美国在这类研究中的领先地位并非地区优势导致，更多的是形成了研究氛围与机构间合作。
▲ 全球癌症疫苗研究情况概览
（数据由PubMed2012-2022公开数据整理所得）
2016年，在MD Anderson Cancer Center等十多家全球顶级研究机构参与布局后，同年12月，美国癌症研究所（CRI）便牵头，通过“肿瘤新生抗原筛查联盟”将全球相关机构紧密相连，此后Nature上刊登的突破性进展及创业公司基本都是这个联盟的成员，如BioNTech。
▲ 全球癌症疫苗发文量最高的前20个机构及关联性
（数据由PubMed2012-2022公开数据整理所得）
自此，UCv研发信心与商业事件产生锚定，具有先发优势的国家对UCv的研究进展具有风向标和指示剂作用，并经常发生余波效应。
2014年葛兰素史克的MAGE-A3、Oncothyreon的L-BLP25等候选药物在进入Ⅲ期临床试验后纷纷遭遇滑铁卢。2016年Celldex的Rindopepimut（Rintega）的Ⅲ期临床试验宣告失败，则进一步加剧了这一个过程。
受此影响，通用型癌症疫苗在平稳发展（2014-2016）三年后，研究数量在2017年陡然下降。直到2018年，Nature报道了一款BioNTech研发的RNA癌症疫苗，凭借其在黑色素瘤Ⅰ期临床试验中优异的表现，通用型癌症疫苗这才慢慢恢复研究状态。
▲ 主要研究者学者
（数据由PubMed2012-2022公开数据整理所得）
值得注意的是，与CRC、NCI兼顾癌症疫苗与通用型研发的机构不同，这两个领域的主要学者之间关联性很小。癌症疫苗主要以研发HPV疫苗的学者占据主导地位，而通用型癌症疫苗的主要研究学者，大多集中于欧洲，且从学术成果来看，大多处于研究生涯初期。这是一个稍显尴尬的情况，一方面说明通用型研发中坚力量年富力强，另一方面在癌症疫苗研究已进入市场为导向的研发模式后，通用型的未来对商业事件敏感性或进一步增加。
总的来说，UCv作为Cv的分支，更容易受到商业事件影响。近期，Biotech的RhoVac宣布其前列腺癌疫苗RV001（onilcamotide）的IIb临床试验失败，股价暴跌94%（原引雪球：同写意）。希望通用型癌症疫苗相关研究能稳住2021年的研发势头，继续前进。
抗原筛选困难是共性
联合应用或更值得期待
▲ 相关研究前30个抗原对比
（数据由PubMed2012-2022公开数据整理所得）
和多数免疫疗法面临的挑战一样，兼顾肿瘤细胞抗原表达异质性和多种肿瘤泛用性的抗原并不多见。抗原/靶点筛查也是基础研究中最耗时、耗力的工作之一，幸好这几年AI算法的应用更为普遍，相信此类共性问题或迎来改变。
通用型癌症疫苗研究相关抗原/靶点与治疗性癌症疫苗重叠超90%，通用型癌症疫苗的抗原/靶点选择并没有脱离治疗性癌症疫苗的筛选范围，基本上是在继承的基础上进行差异化改进：①利用mRNA技术；②选择不同的递送载体；③选择免疫原性更强的癌种。
治疗性疫苗一般基础研究数据都很惊艳，却经常止步于Ⅱ/Ⅲ期临床试验，一部分原因来自TAA在正常组织/细胞中也有表达，诱发产生了细胞毒性，目前临床研究多与其他制剂联合使用解决此类问题，如：①gp100与IL-2；②Provenge与IL-7、Enzalutamide（激素）；③CEA-TRICOM与Sunitinib（TKI抑制剂）等。
以现阶段研究来看，通用型癌症疫苗通过联合使用治疗效果会更棒、组合方式会更多！2021年Ultimovacs公布了UV1联合Keytruda（NCT03538314）一线治疗转移性恶性黑色素瘤Ⅰ期研究数据，结果表明患者获益大幅提高，ORR（12/20）=60%、CR（6/20）=30%、PR（6/20）=30%，显著超越Keytruda单药应用（ORR=33%-37%、CR=12%）。
此外，根据不同临床环境下激发免疫反应的能力，BioNTech曾发文介绍过通用型癌症疫苗TSA选择方式，希望对您有所启发，它们主要分为3类：①守护性（guarding neoantigens）：无治疗史患者CD4+，CD8+ T细胞产生的TSA可在癌症早期抑制肿瘤生长；②限制性（restrained neoantigens）：需要免疫检查点抑制剂才能激活的TSA；③隐略性（ignored neoantigens）：可被MHC呈递，但不能活化T细胞反应。
关键性专利已近临期
此领域创新性处于谷底期
▲ 全球癌症疫苗研发趋势与通用型申请/授权情况概览
（数据由PATENTSCOPE1994-2022公开数据整理所得）
与基础研究不同，专利布局有一定的“运气”成分，根据申请专利及授权情况来看，这几年大家的运气似乎普遍不太好。通用型癌症疫苗相关专利的授权热潮有3波，第一波始于2001年，主要是创新导致的技术成果爆发，与国内创新药企业观念不同，国外团队更为务实，普遍将更具价值的专利放在论文之前，所以这一阶段的专利内容较偏向学术而不是应用，在此不多讨论。
第二波热潮始于2007年，终于2015，癌症疫苗研发向临床研究迈进，导致这一波热潮下的专利以应用型为主，这期间的专利竞争格外激烈，包括GSK，默克，赛诺菲在内的药企巨头都投入了可观的研究经费。此后，受到2013年GSK1572932A（GSK）、Stimuvax（默克公司）等Ⅲ期临床研究失败影响，相关专利的申请量和授权量开始大幅跳水，直至2015年几乎归零。
第三波热潮主要由我国个人或机构主导，在此，我国相关专利要批评一下，大多创新内容与机械结构捆绑，处在为了“通过授权”的初级阶段，与美欧相关专利水平差距很大，要争气啊！国人们！
头部企业方面，Moderna共有48项目相关专利，自2017年后不管是授权还是申请几乎停滞。一般来说，专利授权需要长线规划，多点布局有利授权及产品保护，Moderna突然停止通用型疫苗专利布局，或许和研发重心转移相关。
无独有偶，VAXIL在2007年所获3项多表位多抗原特异性多肽疫苗及联合应用的授权（US9487574B2、IL197737A、DE602007048487T2）即将临期，从2021至2022年间递交的申请情况来看，其研发重心已偏向兼具诊断及对抗感染的新型单抗。
此外，CureVac、Targovax、Stemirna Therapeutics等具备KRAS癌症疫苗管线的公司大多将专利集中在核酸技术方面，并不是UCv独有保护内容，专利布局上更偏向以“点”布局，在此不一一赘述。
美国大部分专利是在第二波热潮中沉淀所得，属于“祖上资产”，如果你想从现在开发一款通用型癌症疫苗可行性还挺高的，与欧洲相关机构合作成功概率或许会大大增加。早先有一项癌症疫苗的研究指出，国内专利以点对点单线合作为主，而美欧等机构更喜欢多点布局，从实际效果来看，合作共赢是高效且成本较低的策略！
结语及展望
通用型癌症疫苗取得基础研究突破，一时间舆论欢欣鼓舞，但总体来说其距离真实世界应用还有很长（研发稳定）、很多（毒理研究）、很难（异种应用）的路要走。虽然治疗性癌症疫苗表现总是大起大落，但通用型癌症疫苗现阶段并不足以颠覆已有格局，主要症结来自，通用型癌症疫苗对研发大趋势的依赖程度很高，即使研究和专利近年处于缓慢增长趋势，但总量并不多，换句话说量不够，转化前景便无从谈起。
此外，如今的ADC、CAR-X等都已形成商业化集群，人少势寡的通用型疫苗需要面对的竞争对手呈多样化、多线程、小赛道分布，之后很长一段时间，选择大于努力这句话，相信通用型癌症疫苗相关企业会深有体会。最后，向依旧在坚持的Ultimovacs致敬！
▲ Ultimovacs于2019年6月登录奥斯陆证券交易所
（图片来自oslocancercluster.no）
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