2022年6月19日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--2022年6月17日，CDE官网显示，赛比曼“自体CD19/CD20 CAR-T注射液”的临床试验申请已获批准，适应症为CD19或CD20阳性的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
赛比曼是西比曼（CBMG）在上海浦东张江的全资子公司，致力于推进CAR-T 细胞治疗药物的开发及产业化。西比曼的CD19/CD20 CAR-T细胞治疗产品（C-CAR039）是一种新型第二代4-1BB双靶点CAR-T。在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，西比曼公布了C-CAR039用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的最新临床数据，总缓解率（ORR）为92.6%，其中完全缓解率（CR）达到85.2%，是潜在的同类最优产品。此后不久，FDA授予了C-CAR039治疗滤泡性淋巴瘤（一种惰性非霍奇金淋巴瘤）的孤儿药资格认定（ODD）。此外，2022年1月11日，西比曼宣布，美国FDA授予了C-CAR039再生医学先进疗法(RMAT)资格和快速通道(FT)资格，用于治疗复发或难治性及弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。CD19 CAR-T疗法作为复发难治性B细胞恶性肿瘤的突破疗法，已经取得令人印象深刻的临床结果，而CD19也被视为CAR-T疗法的“始祖靶点”。然而肿瘤复发仍是目前CD19 CAR-T疗法面临的一个主要挑战。CD19抗原的下调和CD19靶点的突变（抗原丢失）则是一种较为常见的复发机制。国内外多项研究中，双特异性CAR-T疗法在肿瘤复发中都展现了极大的前景。事实上，早在2017年，由河北森朗生物科技有限公司研发成功的CD19/CD22 CAR-T技术，在河北医科大学第二医院成功救治了一名22岁的白血病青年，这是全国首次将CD19/CD22双靶点CAR-T技术应用于临床研究的成功案例。无独有偶，2020年10月，Nature上发布的一篇论文再次证明了双靶点CAR-T的治疗潜力。该研究主要评估一款CD19/CD20 CAR-T疗法治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的安全性及疗效。数据显示，接受输注的22例患者中，18例(82%)患者达到总体缓解（OR），14例(64%)完全缓解（CR），4例(18%)部分缓解（PR）。值得注意的是，这项研究中，对于那些先前使用CD19 CAR-T治疗失败的患者，接受CD19/CD20 CAR-T治疗后，未观察到CD19抗原的丢失，这表明双特异性CAR可以通过减轻靶抗原下调来改善临床反应。总之，基于CD19 CAR-T开发双/多靶点的新候选药物或许是进一步改进该疗法的新风向。目前常见靶点组合主要包括：①CD19+CD20：CD20是一种非糖基化磷蛋白，在各阶段的B细胞表面均有表达，起到增殖和分化的调节作用。95%以上的B细胞淋巴瘤中表达CD20，在其他血细胞及组织中几乎不表达。目前仅有西比曼生物IND获批；②CD19+CD22：CD22是B细胞表面抑制性辅助受体，在B细胞恶性肿瘤中常见，通过组合可覆盖更多细胞亚群。即使CD19丢失，CD22也可结合肿瘤细胞进行识别。目前国内创新药企业在CD19/CD22 CAR-T布局的有驯鹿医疗、恒润达生、北恒生物等。根据驯鹿医疗官方资料显示，CT120是全球第一款全人源双靶点CAR-T细胞治疗产品。该产品的CAR分子胞外结构域包含能特异性结合CD19和CD22的全人源scFv抗体序列，通过识别表达CD19和/或CD22的肿瘤细胞，能减少靶抗原丢失导致的肿瘤细胞逃逸；采用全人源化设计，免疫原性低，可降低抗ADA产生的风险、改善CAR-T细胞的体内长期存续能力。同时，该产品的胞内结构域采用CD3ζ和4-1BB共刺激信号，与CD28相比可降低神经毒性风险，并进一步提升CAR-T细胞的长期存续，增强长期疗效。该产品与靶细胞膜上的CD19和/或CD22抗原结合后，通过释放颗粒酶/穿孔素直接杀伤靶细胞，同时释放细胞因子刺激CAR-T细胞扩增，可持续发挥抗肿瘤作用。目前，CT120已经在中国获得R/R B-NHL和复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）两项IND批件，2021年11月，美国FDA授予了CT120治疗急性白血病（ALL）的孤儿药资格认定。CTA101是基于北恒生物通用CAR-T技术平台开发的“现货供应型”CAR-T疗法，通过使用CRISPR基因编辑技术，敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主病（GvHD），同时敲除CD52基因并联合使用抗CD52单抗，可有效避免患者对输注的CAR-T细胞排异反应（HvGR），延长UCAR-T细胞的体内存续时间。UCAR-T是使用健康人的T细胞制备完成，相比自体CAR-T，UCAR-T具有抗肿瘤活性高、成本低和可及性高等优势，实现了“现货”供应且无需HLA配型。2022年3月17日，CTA101的IND已获NMPA批准，适应症为r/r B-ALL。“抗人CD19/CD22 T细胞注射液”是一种针对CD19/CD22靶点的基因工程修饰的CAR-T细胞制品，其作用机理是经逆转录病毒载体体外基因工程修饰，使得T细胞携带CAR元件。这一元件使得T细胞表面表达抗CD19和CD22抗体，能特异性地识别B细胞表面的CD19和CD22分子，与之结合进而激活活化信号，由此对表达CD19-CD22的细胞发挥靶向杀伤作用。2021年1月7日，该候选产品作为国内首个双靶点CAR-T注册临床申报获得默示许可，用于治疗r/r B-ALL。此外，BCMA也已获批2款CAR-T产品，主要用于发性骨髓瘤（MM）的治疗，国内也有布局BCMA/CD19的企业，目前亘喜生物的GC022F研发进展最快。GC022F是一款基于亘喜生物特有的FasTCAR平台开发的双靶向自体CAR-T疗法候选产品，具备“次日完成生产”的优势。
▲ GC012F结构（图片来源：亘喜生物）
目前，该候选产品正在中国开展的多项由研究者发起的多中心、I期临床试验中评估其治疗多发性骨髓瘤以及B-NHL的安全性和有效性。GC012F通过同时靶向BCMA和CD19靶点，能带来快速、深入且持久的治疗效果，帮助多发性骨髓瘤及B细胞非霍奇金淋巴瘤患者提高治疗响应率，降低复发率。2021年11月，美国FDA已经授予GC012F孤儿药资格认定。目前，绝大多数双靶点CAR-T疗法仍处于临床早期。从数据上看，双靶点CAR-T疗法已展现出积极的疗效和安全性数据。尽管全球尚无双靶点CAR-T获批上市，但凭借优异的数据，许多企业已经对该疗法充满期待，希望相关企业快速推进双靶点CAR-T产品的研发，为深受疾病困扰的患者提供新的更为彻底的治疗手段。声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。系列文章 | 一览iPSC
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