关于单克隆抗体药物的10个答疑解惑
单克隆抗体、mRNA/DNA疫苗、CAR-T细胞等是时下流行的生物制品，在疾病预防、治疗领域发挥着重要作用。这些技术大多起源于20世纪80年代，既相互独立，又协同发展，共同为人类健康保驾护航。今天，在这里，想以问答的形式给大家简单介绍一下单克隆抗体药物（mAbs）的发展情况，此类药物在自身免疫病以及癌症治疗中发挥着举足轻重的作用。
▉ 1：mAbs是什么？
单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）是B细胞产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。用来鉴别和清除外源物质如细菌、病毒等的一种“Y”形免疫球蛋白。单一B细胞的一生中仅能编码一种抗体。通常，天然抗体由两条重链（H链）和两条轻链（L链）构成。重链较长、相对分子量较大；轻链较短、相对分子量较小；链间由二硫键和非共价键连接形成一个的单体分子。
整个抗体还可进一步分为恒定区（C区）和可变区（V区）两部分。正是由于自然界五花八门的病原体和病毒，而他们的的表面又存在诸多不同的免疫原，所以抗体要识别它们，其“Y”形结构的可变区部分也相应是千变万化的。其中，在可变区内有一小部分区域的氨基酸序列非常容易发生突变，称之为高变区。高变区的氨基酸序列就决定了该抗体结合相应抗原的特异性。
▉ 2：mAbs制备中最重要的技术是什么？
是1975年开发的杂交瘤技术。得益于该技术，mAbs才实现了大量制备，用于基础研究，并具备临床转化能力，开启了单克隆抗体药物开发的新纪元。一般原理是将B淋巴细胞和骨髓细胞融合，即可形成在体外长期存活并分泌免疫蛋白的杂交瘤细胞。通过克隆化可得到来自单个杂交瘤细胞的单克隆系，即杂交瘤细胞系，它所产生的抗体是针对同一抗原结合位点的单克隆抗体。
▉ 3：mAbs开发经历了哪四个阶段？
单克隆抗体的发展经历了：鼠源性单克隆抗体、人鼠嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体等四个阶段。第一个阶段的鼠源抗体免疫原较强，引起机体超强的免疫反应，因此后面的三个发展阶段都是让抗体更加偏向于人源化，尽可能减少免疫反应。
▉ 4：mAbs开发基础和方向？
mAbs药物开发基于对特定疾病发病机制的了解，对特定蛋白和分子在致病过程中的作用方式明确，如果符合上述2点，那么mAbs药物将成为很好的治疗选择。mAbs药物开发的方向除了新的产品以外，还包括对已有药品新适应症的开发。
▉ 5：mAbs药物大致分几类？
图片来源：Wikimedia Commons
治疗性mAbs大致分为3类：1、直接治疗疾病的(裸naked)抗体。其在癌症治疗领域主要通过几种机制发挥作用，即介导ADCC途径；靶向癌细胞诱导凋亡；靶向肿瘤微环境；靶向免疫检查点等。2、通过额外修饰提高抗体治疗效果。如免疫细胞因子偶联，ADC,放射性药物偶联，双特异抗体，免疫脂质体等。（药学速览公众号11.06推文-多肽牵手纳米，助力肿瘤治疗中列举了大量相关实例，可供参考）。3、多重靶向，如双特异性抗体等。
▉ 6：目前mAbs哪个领域产品最多？
图片来源：creative-biolabs
FDA已审批上市79种治疗性mAbs，其中30种用于癌症治疗。mAbs靶标越来越广泛，以癌症，免疫学，血液学疾病占主导。大部分mAbs有多个适应症，其中至少1个与癌症相关。包括淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌等。因此，癌症领域可用于治疗的mAbs产品最多。2018年美国批准了12款mAbs，这些产品中大多数以非癌症适应症获批，也反映了mAbs作为其他疾病治疗方法的高获批率。
1986年，美国FDA批准了第一款单抗药物，活性成分muromonab-CD3 （通用名Orthoclone OKT3,1986-2010）。最早由Janssen-Cilag公司开发，生产和销售，是唯一一个获批上市的鼠源单抗药物。其作为免疫抑制剂主要用于抑制器官移植时的排斥反应。因该药开发时间较早，也是唯一一个没有按照WHO单抗命名规则命名的单抗药物。由于该药副作用严重，同时受后续上市类似药冲击，导致市场日益萎缩，生产商于2010年对其进行退市处理（市场流通日期截止为2011年07月30日）。从Orthoclone OKT3上市到今天，抗体制备技术发生了显著变化。时下的抗体药物，特异性高，副作用小，如此才能满足市场需求。
▉ 8：mAbs有多少，这几年发展速度如何？
图片来源：BioProcess International
全球至少有570种治疗性mAbs进行临床试验，截止2019年12月，美国FDA已批准79种治疗性单抗，这一数字仍在显著提高，通过节点数字即可感受其发展速率。2008-2017年间，48种mAbs获批，截止2017年末，有61款mAbs可供临床使用。通过官网数据，2018-2019 年间，有18款新抗体获批。治疗性mAbs在疾病治疗领域越来越重要。过去的25年，mAbs已经成为多种疾病的主要治疗手段。技术的进步，使mAbs发现和开发更快、更有效率。
▉ 9：mAbs油水到底有多大？
图片来源：Journal of Biomedical Science
21世纪，生物药逐渐超越化学药，占领药品市场。2018年，全球销售排行前10的药品中有8个是生物药。过去5年中，抗体药在药品市场销售中也名列前茅。2018年，全球治疗性单抗市场估值1152亿美元，2019年末提升至1500亿美元，2025年有望达到3000亿美元。治疗性抗体药物发展呈爆发式增长，已被批准用于治疗各种人类疾病，包括癌症、自身免疫、代谢和感染性疾病。2018年，多款单抗产品每年销售额超过30亿美元，另有6款超过60亿美元(adalimumab,nivolumab,pembrolizumab,trastuzumab,bevacizumab,rituximab)，其中adalimumab（阿达木单抗）创下了生物药销售最高记录，近199亿美元。
▉ 10：哪些公司占领着当前mAbs市场？
mAbs市场尽管增长潜力巨大，新公司不太可能分得大量份额。目前mAbs市场主要被7家公司占据，基因泰克（30.8%）艾伯维（20.0%）强生（13.6%）百时美施贵宝（6.5%）默克（5.6%）诺华（5.5%）安进（4.9%）剩余公司占13%。
参考文献：
https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-019-0592-z
题图来源：https://blog.healthmatters.io/
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