人人学懂免疫学：第一期（语音版）
▉ 导读
免疫(immunity)这个词来源于罗马时代的拉丁文“immunis”，其原意为“免除税收”，后引申为“免于疫患”之意。免疫学是研究生物体对抗原物质免疫应答性及其方法的科学，更通俗地说，免疫是机体识别“自身”与“非己”抗原，并对自身抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原产生排斥作用的一种生理功能。正常情况下这种生理功能对机体是有益的，可产生抗感染、抗肿瘤等维持机体生理平衡和稳定的免疫保护作用；但在一定条件下当免疫功能失调时，也会对机体产生有害的反应和结果，如引发超敏反应、自身免疫病和肿瘤等。
免疫系统就像是一支橄榄球队，其工作的过程是一种团队合作，由许多不同的成员参与。这些成员可大致可分为两组，一组是固有免疫系统(innate immune system)队伍的成员，而另一组是适应性免疫系统(Adaptive immune system)的组成部分。这两个组一起团结协作，为机体提供强大的防御机制，抵御外敌的入侵。因此在学习免疫系统时，我们应该以宏观、全局的视角去看待它，而不能仅仅拘泥与其中的某一个组分。
试想你正在观看一场电视转播的橄榄球比赛，而摄像机却一直锁定在近端锋这一个球员身上，那么你只能看到他在场上全速奔跑，然后停了下来，所以你可能根本没有看懂发生了什么。然而，当你在大屏幕上看同一场比赛时，你就会明白那个近端锋吸引了两个防守者跟着他在场上奔跑，使得跑卫无人防守从而可以接到传球并触地得分。免疫系统也是由许多成员相互合作来实现其功能，而只关注任何一个单独的成员没有任何意义，这就是全局观的意义所在。（近端锋、跑卫都是橄榄球比赛中球员的位置）
图片2：橄榄球比赛
▉ 物理屏障
物理屏障是我们的机体抵御“侵略者”的第一道防线，而如果病毒、细菌、寄生虫和真菌等“入侵者”想要给我们制造麻烦，那么它们就必须穿过这些屏障。很多人倾向于认为皮肤是我们的主要屏障，但事实上皮肤覆盖的面积仅仅只有2平方米。相反，覆盖我们消化道、呼吸道和生殖系统的黏膜所占的面积大约有400平方米，即大约两个网球场那么大。因此我们可以很直观地感觉到，机体需要保护的范围是很大的。
任何“入侵者”一旦穿过了皮肤或黏膜组成的物理屏障，那么它们就会遇到固有免疫系统—机体的第二道防线。免疫学家之所以将这个系统命名为“固有”，就是因为这一系统似乎是所有动物生来就有的，且该系统中的很多武器已经存在了长达5亿年之久。
假设你刚洗完热水澡，当你走出浴缸踏在地板上时，一片碎木屑扎进了你的脚趾，而那个木屑上恰好有许多细菌，那么在接下来的几个小时内，被木屑扎的部位会开始红肿，这说明免疫系统开始工作了。在你的组织中徘徊着一群群白细胞，帮助你抵御细菌的进攻。在我们看来，组织是结实的一个整体；但在一个细胞的视角里，组织就像是充满孔洞的一块海绵，单个的细胞可以自由地在孔洞之中穿梭。巨噬细胞(Macrophage)是存在于组织之中的一种防御细胞，也是固有免疫系统中最有名的角色。如果你是一个细菌，那么巨噬细胞一定是你在进入机体后最不想见到的那个细胞。下图展示了电子显微镜下一个巨噬细胞正准备吞噬一个细菌的景象。我们可以观察到巨噬细胞并不是等着细菌送上门来从而吞噬，而是它感受到了细菌的存在，于是伸出了“触手”主动地去抓细菌。那么巨噬细胞是怎么知道细菌在那儿的呢？这是因为在巨噬细胞的表面有很多“触角”（即受体），而这些“触角”可以识别出常见的微生物“侵略者”身上所带有的“危险分子”的特征。举个例子，细菌的细胞膜是由一些脂质和糖所组成的，而这其中的一些成分是在人体内不存在的。这样的一些外来分子就像是在给巨噬细胞说：“来啊来吃我啊！”一旦巨噬细胞识别了这些“危险分子”，他们就开始向着发出这种信号的微生物 “匍匐前进”。
当巨噬细胞遇到细菌时，它会先将细菌吞进一个叫作吞噬体(phagosome)的小袋子（囊泡）里，然后这个含有细菌的囊泡会被运送到吞噬细胞内部，与另一个叫作溶酶体(lysosome)的囊泡融合。溶酶体中含有各种强力的化学物质和酶，这些物质可以有效地杀死细菌。事实上这些物质的杀伤力是毁灭性的，如果它们在巨噬细胞内部被释放，那么巨噬细胞自己也难以逃脱被杀死的命运，这也是为什么要将它们装在囊泡里的原因。运用这样一个充满智慧的策略，巨噬细胞可以高效地歼灭“入侵者”，而不会搬起石头砸自己的脚。这整个过程叫作吞噬作用(phagocytosis)，下图展示了其发生的整个过程。巨噬细胞已经存在于这个世界上很久了。事实上，巨噬细胞所使用的摄取技术实际上是阿米巴原虫捕食策略的改进版，而阿米巴原虫已经在地球上生存了大概25亿年了。那么为什么这种细胞被叫做巨噬细胞(Macrophage)呢？“Macro”的意思是“大”，显然巨噬细胞的体型很庞大；而“phage”来源于希腊语，意思是“吃”。所以从名字上就可以看出来巨噬细胞细胞是一个名副其实的“大吃货”。除了可以抵御 “侵略者”外，它其实还是一个垃圾收集器，而且几乎什么都吃，一点也不挑食。免疫学家利用巨噬细胞的这种“好胃口”，给它喂一些铁屑并让它吞食，然后利用一小块磁铁便可以轻松地将巨噬细胞从其他细胞中分离出来。
那么巨噬细胞是从哪来的呢？巨噬细胞和身体里的其他血细胞一样，都是起源于在骨髓中的一种具有自我更新能力的细胞—干细胞(Stem cell)，干细胞可以形成所有的血细胞。干细胞自我更新时，即当一个干细胞生长并分裂成为两个子细胞时，遵循“一个给我，一个给你”的原则，也就是说分裂形成的两个子细胞中一个变回干细胞，保留自我更新的能力，而另一个最终会变成成熟的血细胞。这种不断的自我更新的策略确保了总是会有储存的干细胞，可以不断地产生成熟的血细胞。
图片6：干细胞分化示意图
当一个子细胞长大并成熟时，它需要作出一个“影响其一生的决定”，即它将要分化成什么类型的血细胞。当然，这种选择并不是随机的，而是在严格的控制下做出的，以保证机体内部的各种血细胞都很充足。例如，一些子细胞会分化成红细胞，它们负责在肺部捕获氧气并将其运送到全身各处。事实上，我们身体里的“干细胞工厂”每秒要生产200多万个新的红细胞，以替换那些因为正常消耗而损失的细胞。干细胞的其他后代可能会变成巨噬细胞、中性粒细胞或其他类型的白细胞。正如白葡萄酒不是白色的一样，这些白细胞也不是白色的，事实上它们是无色的。免疫学家用了“White”这个词是想表示这些细胞缺乏血红蛋白，因此不是红色的。
当那些最终会变为巨噬细胞的细胞第一次离开骨髓并进入血液时，它们被称为单核细胞(Monocyte)。不论什么时候，你的身体里总有大约20亿个这样的细胞循环于血液之中。这听起来可能有点令人毛骨悚然，但是对于它们的存在你应该感到庆幸，因为如果没有它们，机体便会深陷麻烦之中。单核细胞在血液中的平均寿命是3天，在这期间它们可以运动至毛细血管处，寻找血管内皮细胞之间的缝隙。通过在这些卵圆形的内皮细胞之间伸出“伪足”，单核细胞便可以离开血液进入组织，并成熟为巨噬细胞。一旦进入了组织，大多数巨噬细胞就会到处游荡，收集体内的各种垃圾，等到机体受伤并感染病原体时履行它们的功能。图片7：单核细胞
当巨噬细胞消灭扎在你脚上的木屑上的细菌时，它们会释放一些可以增加伤口附近血流量的化学物质，导致你的脚趾变红。一些化学物质还会引起血管壁细胞的收缩，使毛细血管向组织中渗出液体，导致伤口处的肿胀。另外，巨噬细胞释放的化学物质还会刺激伤口周围组织中的神经，将疼痛的信号传至大脑，警示你的脚趾处出现了不正常的现象。
在这场与细菌的战役中，巨噬细胞生产并分泌一些叫作细胞因子(Cytokine)的蛋白质。这是一种激素样的信号，促进了免疫系统细胞间的交流。一些细胞因子会警告巨噬细胞和其他一些在附近毛细血管中游荡的免疫细胞：战斗开始了！于是这些细胞便纷纷离开血液血液循环，加入到了抗击迅速增殖细菌的战斗之中。由于固有免疫系统主导的清除“入侵者”的战斗，你的脚趾很快就会产生强烈的炎症反应。图片8：细胞因子
所以固有免疫系统的防御策略就是：机体有巨大的面积需要防卫，而你的“哨兵”—巨噬细胞负责巡查 “入侵者”。当这些“哨兵”遇到了敌人后，便会发出信号（细胞因子），召集更多的防卫战士到达战场。然后巨噬细胞会竭尽所能地抵挡并拖延敌人，直到增援部队赶来。因为固有免疫系统中有着像巨噬细胞这样的战士，他们可以程序化地识别许多常见的 “入侵者”，因此固有免疫系统的响应总是十分迅速，以至于几天之内战斗就结束了。
除了像巨噬细胞这样专门负责吞噬“入侵者”的专职吞噬细胞外，固有免疫系统的队伍之中还有其他的角色，比如可以在细菌表面打洞的补体蛋白(Complement)，以及可以摧毁细菌、寄生虫、病毒侵染细胞和一些癌细胞的自然杀伤细胞(Natural Killer cell)。诸如此类的巨噬细胞的其他队友我们会在后面的几期详细介绍。
图片9：补体和NK细胞
作为免疫系统工作原理的第一期，本期简要地讲述了固有免疫系统的工作原理，下一期将会带来适应性免疫系统的相关概述。本专辑依托于《How the immune system works》，该书以一种平易近人、讲故事般的语气讲述了免疫系统的各种基础知识，一点也不会令人觉得枯燥无味，同时可以加深我们对于免疫学的理解。希望没有了解过免疫系统和对免疫学感兴趣的同学可以像听故事一样，轻松愉快地了解一些免疫学知识！
参考链接：
参考书目：《How the immune system works》
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