耐药机制&应对耐药策略
生存的进化压力推动了耐药性的出现，从而对现代医学提出了重大挑战。耐药性降低了药物的有效时间，并限制了患者的治疗选择，在肿瘤学和传染病的领域中发生药物耐药的机率很高。耐药性的出现威胁着数百万人的生命，并造成了沉重的经济负担，这促使人们制定新的策略来避免耐药性。越来越多的药物被发现出现耐药，耐药产生的机制有很多（图1），在分子水平上，抗性通常与遗传变化有关，例如位点突变，缺失和基因扩增，降低耐药性的机制包括降低有效药物浓度或消除生存对靶标活性的依赖性等。从历史上看，耐药性最初是在治疗HIV-1感染时发现的，在90年代末期，通过联合治疗直接作用抗病毒的多个靶点。药物耐药涉及到了许多领域，包括结构生物学，药物化学，酶学，计算化学，纳米技术，系统生物学等等，都可以用来鉴定耐药性机制和筛选候选化合物。
Schiffer和他的同事以及Sarafianos和他的同事对病毒的结构，病毒进化和病毒酶的构象动力学有深刻的见解。他们详细介绍了抗病耐药的分子机制以及如何应对耐药的策略。这些策略包含很多方面，例如将抑制剂限制在底物包膜内，以及与目标蛋白的进化保守特征（活性位点，主链原子，金属配位残基或变构位点）建立相互作用，这些抑制剂可以与这些蛋白进行结合以避免产生耐药（图2）。这样的基于结构的策略原则上可推广到所有疾病靶标，抗病毒，抗微生物或肿瘤学。
详细文章参照：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrev.0c00648
Paul D. Smith和他的同事强调了小分子癌症治疗方法中耐药性的挑战，回顾了19种治疗靶标，其中70多种药物通常采用基于结构的策略进行优化。他们描述了为抵抗耐药性所采取的方法，包括效能和选择性的提高，作用机理的改变（共价键，PROTAC），血脑屏障通透性（BBBP）的提高以及变构口袋的靶向。最后，涵盖了更广泛的方法，例如单克隆抗体（mAb），双特异性抗体，抗体药物偶联物（ADC）和组合疗法（图3）。
详细文章参照：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.0c00383
Aaron Goldman及其同事通过新颖的生物医学工程技术来克服肿瘤学中的耐药性。这些范围从数学模型到模拟抵抗发生的基本进化原理。利用微流控技术测试各种治疗策略的生物工程抗药性肿瘤模型，包括联合治疗，这些模型成为有效的诊断方法；以及涉及纳米技术以增强选择性药物输送以避免耐药性的疗法（图4）。
详细文章参照：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.0c00356
数十年来，使用β-内酰胺类抗生素（如青霉素和头孢菌素）已成功地成功控制了金黄色葡萄球菌感染。在过去的几十年中，金黄色葡萄球菌完善了对这些抗生素的耐药机制，随后又被新一代的β-内酰胺结构所抵消。Jed F. Fisher通过更好地了解金黄色葡萄球菌如何保护β-内酰胺酶（青霉素结合蛋白）的酶靶点，探讨了当前生物化学和微生物学努力在保护β-内酰胺抗生素的未来方面的广泛性。青霉素结合蛋白是细胞壁生物合成所必需的酶催化剂，了解该细胞壁如何整合到细菌的保护性细胞包膜中可能会鉴定出能保持β-内酰胺功效的新抗菌剂和新佐剂（图5）。
详细文章参照：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.0c01010
Gerard D. Wright及其同事通过抗生素耐药组或赋予耐药性的所有遗传成分的集合来观察抗生素抗药性。他们着眼于两类抗生素，氨基糖苷类和四环素类，并描述了对每类抗生素产生耐药性的机制。通过这种系统方法，可以了解外排泵，修饰酶和目标修饰物如何改变抗生素的功效。这些机制不仅允许细菌破坏治疗手段，而且还是细菌相互竞争并相互保护的机制。他们提出了利用细菌合成机制的抗药性指导的抗生素发现模型（图6）。
详细文章参照：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.0c01214
总的来说，在抗药性方面，我们需要了解在分子水平上发生了什么，即进化如何在药物压力下实现生存。通过了解进化的约束条件，我们可以利用酶的这些要求来发挥其强大的抑制剂设计，真菌，细菌和植物用来避免彼此的毒力的策略，以及我们自身的宿主因子参与感染或感染的生长。在医学上，次优的药物可能是驱动耐药的压力源。但是，即使使用最好的药物，我们也可能无法完全避免耐药性。因此我们需要一种综合的方法来尽可能地抑制耐药。通过对化学和生物实体及其对我们自己的微生物组，病毒体和代谢组学的影响的综合理解，我们可以帮助增强先天性和适应性免疫系统，以补充药物以降低耐药的可能性。
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