Mol Psychiatry：成年大脑NMDA受体缺乏怎么办？| 脑科学顶刊导读57期
1，结构连接预测深部脑刺激对Tourette综合症的临床结果
2，智力障碍患者的肌醇单磷酸酶1（IMPA1）突变会损伤神经发生但不影响神经胶质发生
3，由成年大脑NMDA受体缺乏所产生的后果可以挽救
4，TSPAN5影响5-羟色胺和犬尿氨酸：与酒精使用障碍和阿坎酸治疗反应相关的药物基因组学机制
5，失谐：运动神经元疾病中神经肌肉接头处的细胞至细胞间通讯1，结构连接预测深部脑刺激对Tourette综合症的临床结果
期刊：Brain
作者：CholeFu
深部脑刺激可能是一种对药物难治性的病例有效的治疗方案，包括治疗难治性 Tourette 综合征; 然而，患者的治疗效果是可变的，并且没有可靠的方法来预测临床结果。这项回顾性研究的目的是识别与抽搐和共患性强迫行为改善相关的刺激依赖性结构网络，同时比较不同手术靶点涉及的网络，并确定连接性是否可用于预测临床结果。
结果表明，大脑苍白球与边缘网络、联想网络、尾状核、丘脑和小脑的连接与抽搐的改善呈正相关; 该模型预测了临床改善得分(P=0.003)，并且对交叉验证具有稳健性。对于中央内侧丘脑，与感觉运动网络、顶-颞-枕网络、壳核和小脑的连通性与抽搐改善呈正相关; 该模型预测了临床改善得分(P=0.012)，并且对交叉验证具有稳健性。对于强迫性行为，两个刺激靶点都显示与前额叶皮层、眶额皮层和扣带皮层的连接与改善呈正相关; 然而，只有中央内侧丘脑映射可以预测整个队列的临床结果(P=0.034)，但是该模型不具有交叉验证的稳健性。
总的来说，结果表明，刺激部位的结构连通性可能对缓解症状很重要，而参与抽搐改善的网络可能因手术靶点的不同而不同。
https://doi.org/10.1093/brain/awaa188
2，智力障碍患者的肌醇单磷酸酶1（IMPA1）突变会损伤神经发生但不影响神经胶质发生
期刊：Molecular Psychiatry
近来在9名患有严重智力障碍（intellectual disability, ID）和破坏性行为的个体中发现了肌醇单磷酸酶1（inositol monophosphatase 1, IMPA1）基因。这些人属于巴西东北部的同一个家庭，该家庭有28例近亲通婚和59例基因型的家庭成员。IMPA1负责进行生物从头合成产生游离肌醇，从肌醇多磷酸盐中回收，并参与磷脂酰肌醇信号通路。
为了解IMPA1缺乏在ID中的作用，从患者和神经典型对照中产生了诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSC），并将它们分化为海马齿状回样神经元和星形胶质细胞。缺乏IMPA1的神经元祖细胞（neuronal progenitor cells, NPC）显示出增殖和神经源性潜力的实质性缺陷。在低传代NPC（P1至P3）中，观察到细胞周期停滞、凋亡、神经胶质形态的逐步改变和神经元分化减少的现象。
这些观察结果通过在患者自发iPSC分化为神经元期间，通过补充含肌醇的培养基拯救表型，以及在表达对照NPC的shIMPA1中神经源性潜力的降低而得到证实。转录组分析显示，来自ID患者的NPC和神经元具有广泛的基因表达失调，影响神经发生和胶质生成基因上调的必要途径。IMPA1缺乏不会影响iPSC和神经胶质祖细胞或星形胶质细胞分化的细胞周期进程或存活。因此，这项研究表明IMPA1突变特别影响NPC存活和神经元分化。
https://www.nature.com/articles/s41380-020-00862-9
3，由成年大脑NMDA受体缺乏所产生的后果可以挽救
期刊：Molecular Psychiatry
4，TSPAN5影响5-羟色胺和犬尿氨酸：与酒精使用障碍和阿坎酸治疗反应相关的药物基因组学机制
期刊：Molecular Psychiatry
曾有研究表明，TSPAN5附近的SNPs与血浆5-羟色胺（serotonin, 5-HT）浓度相关，而血浆5-HT的浓度本身与重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）患者选择性5-HT再摄取抑制剂的治疗效果相关。TSPAN5 SNPs也与饮酒和饮酒障碍（alcohol use disorder, AUD）风险相关。本研究旨在探讨TSPAN5的生物学功能，重点是色氨酸途径中的5-HT和犬尿氨酸浓度。
乙醇处理导致人类诱导的多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）衍生的神经元培养基中的5-HT浓度降低，同时下调TSPAN5、DDC、MAOA、MAOB、TPH1和这些细胞中的TPH2的基因表达。令人惊讶的是，当用阿坎酸（一种经FDA批准用于AUD治疗的药物）处理细胞时或在iPSC衍生的星形胶质细胞中，也得到了类似的观察结果。此外，TSPAN5与网格蛋白和囊泡相关蛋白相互作用，提高了TSPAN5除调节与5-HT生物合成和代谢相关的基因表达外还可能在囊泡功能中起作用的可能性。经乙醇或阿坎酸处理引起的TSPAN5表达下调还与犬尿氨酸浓度降低有关，犬尿氨酸是色氨酸的主要代谢产物，在神经炎症中起作用。TSPAN5的抑制还影响与干扰素信号通路相关基因的表达。最后，确定TSPAN5 SNPs与AUD患者的阿坎酸治疗结果相关。
总之，TSPAN5可以调节5-HT和犬尿氨酸的浓度。研究还强调了与阿坎酸反应相关的潜在新型药物基因组机制。
https://www.nature.com/articles/s41380-020-0855-9
5，失谐：运动神经元疾病中神经肌肉接头处的细胞至细胞间通讯
期刊：Trends in Neuroscience
神经肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）是连接运动神经元和骨骼肌的一种特殊突触。虽然神经发展学研究已经确定了NMJ的细胞至细胞间通讯对于突触的完整性和完整功能的重要性，但是这种结构作为运动神经元疾病发病机制的主要驱动因素的贡献仍然不确定。
本文考虑了NMJ的生物学特性，并回顾了新的研究路线，这些研究强调了NMJ的细胞至细胞间相互作用在脊髓性肌萎缩症（SMA）、X-连锁脊髓和延髓肌萎缩症（SBMA）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的重要性。正在进行的研究可能可以揭示NMJ的靶点和途径，针对性的调节治疗将有助于减缓运动神经元疾病的进展，为ALS、SBMA、SMA和相关疾病提供了一种新的治疗范式。
https://doi.org/10.1016/j.tins.2020.07.002
作者信息
校审：Freya（brainnews编辑部）
题图：Singularity Hub
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