一年内3篇Nature、3篇Neuron ！清华-IDG/麦戈文脑科学联合研究院2020年成绩斐然

清华-IDG/麦戈文脑科学联合研究院受麻省理工学院（MIT）麦戈文人脑研究院创始人麦戈文先生资助，成立于2011年，目标是凝聚神经科学与神经工程学科的优秀学者与研究生，建成世界一流的脑科学研究机构。与过去传统意义上的细胞和分子层面的脑科学研究不同，本院的研究将专注于将最先进的工程科学技术的新发现和新进展应用到脑科学的研究中去，从而对如何理解大脑、重造大脑、保护大脑进行最为前沿的探索。

下面，让我们一起来回顾他们2020年取得的科研成果。

01

姚骏研究组在《PNAS》发表合作论文报道双相情感障碍发病机理的研究进展

 
2020年2月10日，《PNAS》以Latest Article的形式在线发表了由清华大学生命学院姚骏课题组和美国Salk Institute的Fred Gage课题组合作完成的题为Synaptotagmin-7 is a key factor for bipolar-like behavioral abnormalities in mice的研究论文，系统阐述了他们在精神疾病研究中构建的全新思路, 并报道了他们根据这一架构在双相情感障碍发病机理研究中取得的进展，为该病发病机理的深入研究开辟了道路。 

图一. BD发病的树状机理假说和基于并发症对比分析的疑似分子筛选

02

肖百龙课题组与生命学院李雪明课题组合作在《神经元》发文揭示机械门控Piezo离子通道的“门塞和闩锁”门控机制

2020年3月5日，清华大学药学院肖百龙课题组与生命学院李雪明课题组在神经科学领域权威学术期刊《神经元》（Neuron）在线刊登了题为《机械门控Piezo离子通道的“门塞和闩锁”门控机制》的研究论文，揭示了Piezo通道利用类似门塞和闩锁的作用原理对其胞内侧离子通透路径进行门控的精巧分子机制，并鉴定发现一种因缺失“门塞”结构元件而获得机械超敏性的新型Piezo1剪切变体亚型。该研究成果不仅有力促进了我们对Piezo通道如何将机械力刺激转化为电化学信号这一核心问题的理解，也将有助于对其功能性质的针对性改造与干预，为最终实现基于Piezo通道的生物技术开发，药物发现以及疾病治疗奠定基础。 

  机械门控Piezo离子通道的的“门塞和闩锁”门控机制示意图

03

时松海教授和史航研究员课题组在《自然》（Nature）杂志在线发表研究论文首次揭示了中心体调控哺乳动物大脑皮层神经前体细胞机械特性和分裂能力，进而影响大脑皮层的大小和折叠的崭新机制

3月25日，清华大学生命科学学院时松海教授和史航研究员课题组在《自然》（Nature）杂志在线发表了题为“中心体的锚定调控神经前体细胞特性和大脑皮层的形成”（Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation）的研究论文，首次揭示了中心体调控哺乳动物大脑皮层神经前体细胞机械特性和分裂能力，进而影响大脑皮层的大小和折叠的崭新机制。

该研究解决了长期以来关于放射状胶质细胞内中心体特殊定位原因和作用的谜题，为研究神经前体细胞行为和皮层发育调控提供了全新的角度。另外，中心体相关的许多突变都和小头症（microcephaly）紧密相关，然而该研究首次揭示了中心体蛋白突变导致大头症的机制。更重要的是，人类CEP83双等位基因突变会导致脑室体积增大，智力障碍和小儿肾消耗症，该研究为揭示人皮层形态和智力异常提供了重要线索。

 图1. 中心体的顶端膜锚定调控神经前体细胞机械特性和大脑皮层的大小及折叠

04

清华大学祁海、钟毅、上科大胡霁研究组合作在《自然》发表新发现：脑-脾神经环路直接调控疫苗诱导的抗体免疫应答

 
2020年4月29日，《自然》杂志在线发表了清华大学免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组、清华大学IDG/麦戈文脑科学研究院钟毅课题组的合作研究，题目为《Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation》（“受行为影响的脑活动调控体液免疫应答”）。该研究通过小鼠模型研究，发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路；这条通路选择性地促进疫苗接种引起的抗体免疫应答，还可以通过响应行为刺激，对免疫应答进行不同调控。据作者介绍，这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路，指出了神经免疫学研究的一个新方向。 

图. 光激活CeA/PVN中的CRH神经元引发脾神经活动

05

贾怡昌课题组发表研究论文在一个全新的渐冻症小鼠模型上首次提供了应激颗粒错误加工致病的体内证据

2020年5月1日，一篇题为“在FUS基因突变敲入的渐冻症小鼠模型上揭示了应激颗粒错误加工致病的体内证据”的文章在线发表于世界知名神经疾病杂志《脑》上。来自清华大学医学院，清华-IDG/麦戈文脑研究院和清华北大生命联合中心的贾怡昌研究团队报道了他们最新的渐冻症致病机制的研究。

 张雪等的工作不但为ALS疾病研究提供了更为合理的疾病模型，同时首次在活体小鼠脑内追踪应激颗粒加工过程，并提供了体内证据首次证实应激颗粒的错误加工是ALS致病的重要因素，他们的成果将为未来ALS疾病的致病机制和转化医学的研究提供理论依据和评价手段。

图1. 体外培养的运动神经元中，突变的FUS蛋白更容易进入TIA1阳性的应激颗粒，影响其解聚。TIA1，应激颗粒的标记蛋白。C/+，杂合突变；C/C，纯和突变。AS，亚砷酸盐处理所施加的氧化应激；AS+1hr，解除亚砷酸盐处理。白色箭头指示TIA1阳性的应激颗粒。

06

欧光朔课题组发表文章揭示了分子马达在纤毛内的离轴运动和功能

2020年4月27日，清华大学生命科学院欧光朔实验室在The EMBO Journal杂志发表了题为“纤毛内运输驱动蛋白的适度离轴运动调控感觉纤毛的结构和功能”（ Optimal sidestepping of intraflagellar transport kinesins regulates structure and function of sensory cilia）的文章，报道分子马达在纤毛内的离轴运动和功能。 

观察离轴运动需要成像系统能够在活体细胞内，以毫秒的拍摄速度，分辨微管直径24纳米区间内的侧向位移。欧光朔研究组对分子马达及货物进行26拷贝荧光蛋白的功能性标记，与北京大学陈良怡实验室合作，利用他们开发的海森-结构光照明显微术，在模式动物线虫的神经纤毛内实现了以5纳米的定位精度和3.4毫秒/幅的拍摄速度对由驱动蛋白介导的鞭毛内运输（IFT）进行跟踪观察，记录到驱动蛋白的离轴运动，表明力矩生成（图1）。结合基因组编辑、哑铃光镊试验系统以及电镜技术，欧光朔研究组发现两种驱动蛋白具有不同的力矩生成能力，协同运输货物分子，产生最适离轴运动。上调或下调驱动蛋白的离轴运动能力导致纤毛内双联体微管九次对称性的异常和动物感觉行为的缺失。这项研究提供了分子马达在活体动物内发生离轴运动的证据，阐明了力矩生成的生物学意义。

           图. IFT颗粒在纤毛内运输轨迹

07

鲁白教授和郭炜博士课题组发表系列文章报道原创抗体药治疗重大神经疾病

 
清华大学药学院的鲁白教授和郭炜博士团队成员于5月23日在生物医学1区杂志《Theranostics》上发表论文，报道了一种针对神经退行性疾病的新策略，并基于该策略研发了一款原创抗体药，尝试治疗最具挑战的人类疾病：阿尔茨海默病(AD)。

该研究使用AD小鼠模型APP/PS1开展了严格的体内药效试验。首先他们检验了AS86是否能够真正进入大脑并激活药物靶点TrkB，研究发现AS86通过尾静脉给药，可显著激活海马区TrkB及其下游信号，其在血液和脑组织的半衰期长达6天以上，给药2周后脑内还能维持最高剂量的30%。在APP/PS1小鼠的药效实验中，两周一次进行AS86的长期尾静脉给药，给药5个月后能够挽救AD小鼠的”新物体识别”记忆缺陷，6个月后显著改善AD小鼠的空间记忆损伤。组织学检测发现AS86能够增加AD小鼠突触小泡蛋白的密度。值得注意的是，AS86并不能减缓Aβ病理发展，因此突触修复和神经保护才是AS86的核心作用机制。总之，该研究展现出了TrkB激活型抗体AS86在AD治疗中的潜力，同时也提示该抗体药物和清除Aβ的药物联用可能会达到更好的疗效。

08

张伟课题组发表文章揭示了平行机械感受信号通路介导果蝇产卵决策行为的神经机制
 

2020年7月9日，清华大学生命学院，IDG/麦戈文脑科学研究院张伟研究员在《Current Biology》杂志上在线发表题为“Parallel Mechanosensory Pathways Direct Oviposition Decision-Making in Drosophila”的研究长文（https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.05.076），报道了关于动物感知机械力神经机制的最新研究结果。

动物依赖特化的机械感受器官和神经元感知外界环境中的机械力信号，如风，声音，质地硬度等。黑腹果蝇利用唇瓣上的机械感觉毛判断食物表面硬度，起始取食行为。多个机械敏感离子通道参与感知该过程中的质地硬度。除了取食硬度感知，果蝇选择产卵地点时需要利用多个感觉器官，如足，唇瓣和产卵器判定产卵基质的硬度，并最终决定产卵决策行为。相较于取食过程中的硬度感知，产卵地点的质地硬度识别是一个更为复杂，且包含多个机械力感觉步骤的过程，但负责机械力感知的神经机制仍待详细研究。利用遗传学筛选、行为学测定、光学成像以及功能性生理实验，本研究鉴定了三条平行的机械力感受通路，分别表达不同的机械感受受体，最终介导果蝇选择低硬度区域排卵，且该编码机制完全不同于已报道的取食硬度感受机制模型。该研究有助于加深机械力感受分子和细胞机制的理解，促进解析神经编码的复杂性，特别是为下游中枢神经系统信号整合机制的探究奠定基础。

图：研究总结示意图

09

欧光朔课题组发表文章揭示了迁移细胞中受体活性的空间调控机理

2020年6月8日，清华大学生命科学院欧光朔实验室在《美国科学院院报》杂志发表了题为“定向细胞迁移中受体活性被酪氨酸磷酸酶空间限制”（Spatial Confinement of Receptor Activity by Tyrosine Phosphatase During Directional Cell Migration）的文章，报道极性分布的酪氨酸磷酸酶限制受体在迁移细胞尾部的活性。

细胞迁移广泛参与个体发育和损伤修复等多种生理病理过程。细胞如何极化并实现定向迁移是细胞和发育生物学中的重要问题。欧光朔实验室早期发现了保守的跨膜蛋白MIG-13/LRP12在神经细胞内决定了迁移方向（PNAS, 2013），阐明了该受体的胞内激活途径促进微丝细胞骨架在迁移细胞前导端的组装 （Dev Cell, 2016）。然而，MIG-13受体均匀分布在细胞膜上，如何将其在前导端不对称的活化而在迁移细胞尾部失活，知之甚少。欧光朔实验室综合运用生化分析、遗传筛选和活体成像方法，发现MIG-13受体被酪氨酸激酶SRC-1激活，而被酪氨酸磷酸酶PTP-3失活，而内源的PTP-3蛋白特异的富集在迁移细胞的尾部，这样抑制了受体在迁移细胞尾部的活化。在抑制次生前导端的形成方面，欧光朔实验室于2020年7月3日在《细胞科学杂志》发表的文章阐明膜骨架（spectrin）提供的物理机制阻止分叉状微丝在细胞尾部的组装。

图1. 酪氨酸磷酸酶限制受体在迁移细胞尾部活性的模式图

10

郭增才课题组发文报道皮层-丘脑功能性连接图谱

 
2020年7月22日，清华大学医学院、清华－北大生命科学联合中心、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院郭增才课题组在神经科学领域权威学术期刊《神经元》（Neuron）在线发表题为《绘制顶部皮层到丘脑的功能性连接图谱》（Mapping functional connectivity from the dorsal cortex to the thalamus）的研究论文，构建了研究脑区间功能性连接的高通量方法，绘制了清醒小鼠顶部皮层区域到丘脑的功能性连接图谱，发现了各皮层脑区对丘脑不同区域的因果性影响，确立了皮层-丘脑-皮层通路在大脑信息处理中的重要作用。

该研究建立了光遗传操控下对大量脑区电生理数据高通量采集、分析和展示的框架，为探究皮层-皮下脑区功能性投射提供了强有力的研究手段。该研究系统绘制了清醒小鼠皮层-丘脑功能性投射图谱，展示了丘脑中复杂而普遍的皮层信息整合，为深入认识皮层与丘脑之间的相互作用夯实了基础，也为皮层-丘脑环路功能研究提供了新的方向。

图 光遗传抑制结合多通道电生理记录示意图

11

李寅青发表文章首次从多个角度为丘脑网状核绘制出了一幅综合图谱

 
2020年7月22日，Broad Institute的Stanley精神疾病研究中心的 Joshua Levin、傅展燕以及麻省理工学院（MIT）的冯国平教授合作（清华大学的李寅青教授、墨西哥国立自治大学 （UNAM）Violeta G. Lopez Huerta 教授和Broad Institute的研究员Xian Adiconis为共同第一作者）在Nature杂志上发表文章 Distinct subnetworks of the thalamic reticular nucleus ，首次从单细胞分子特性、神经元电生理特征、局部丘脑神经环路结构以及功能的角度为丘脑网状核绘制出了一幅综合图谱。这幅新图谱进一步地为我们揭开了丘脑网状核的“神秘面纱”。

鉴于丘脑网状核功能异常在孤独症、精神分裂症、痴呆症和癫痫等疾病发病中的重要作用，这幅新图谱将大大加深科学家们对丘脑网状核异常参与的相关疾病发病机制的理解，并为以丘脑网状核作为全新的潜在“效应靶点”的开发打下研究基础。

图 丘脑网状核神经元的分子异质性具有非常独特的特征

12

张伟课题组发文报道动物触觉感受被不同社交状态调控的神经环路机制

 
2020年8月7日，清华大学生命学院，IDG/麦戈文脑科学研究院张伟研究员在《Nature Communications》杂志上在线发表题为“A neural circuit encoding mating states tunes defensive behavior in Drosophila”的研究长文（doi:10.1038/s41467-020-17771-8），报道了关于动物触觉感受被不同社交状态调控的神经环路机制的最新研究结果。

动物依赖特化的机械感受器官和神经元来感知外界环境中的机械力刺激，并做出相应的行为反应。社交环境会显著地影响动物对外界刺激的感受，同样的机械力刺激在不同的社交背景下会触发不同的感受和行为，但这其中的调控机制尚不清楚。本研究发现，触碰果蝇翅膀会引起踢腿等防御行为，这个行为是由翅膀边缘的机械感受器介导的。有趣的是，雌性果蝇的这种防御行为会受到其交配状态的调制：在求偶时和交配中，防御行为下降，以利于果蝇完成交配；而在交配后防御行为上升，以避免短时间内再次交配。同时，作者利用神经环路标记、行为学测定和钙成像等生理实验解析了不同交配状态调控防御行为的神经环路：位于果蝇腹神经索的Tmc-L神经元作为控制防御行为的核心神经元，在求偶时和交配中受到上游神经元的抑制，而在交配后受到另外一群神经元的激活（图1）。该研究首次解析了触觉感受被社交环境调控的神经环路机制，助于理解神经编码的复杂性。

图：研究总结示意图

13

张伟课题组发文报道机械力调剂进食新机制

 
2020年9月9日，清华大学生命学院、清华IDG/麦戈文脑科学研究院张伟研究员课题组在《神经元》（Neuron）杂志上在线发表题为“内脏机械感受神经元通过Piezo控制进食”（ Visceral Mechano-sensing Neurons Control Drosophila Feeding by Using Piezo as a Sensor）的研究论文，报道了关于机械感受产生饱腹感的神经机制的最新研究结果。

进食是一种非常复杂而又受到精细调控的行为。消化道时刻处于动态调节过程，人体可以“感受”到消化道不同部位的机械信息，并对这些信息做出及时的反应。例如，当进食到一定阶段时，最先感受到由机械敏感神经元带来的饱胀感；而长时间未进食时，由于肠胃排空所激发的机械信息会带来迅速的饥饿感。然而，这些感受背后的神经机制尚不清楚。该研究发现，机械敏感离子通道基因piezo的突变（piezoKO）会显著影响果蝇的进食行为。与野生型相比，piezoKO果蝇会过量进食或者饮水，部分果蝇甚至会一直进食至嗉囊（功能与哺乳动物的胃相似）被胀破。作者进一步鉴定出大脑中一群表达piezo的神经元，它们在果蝇嗉囊壁上形成丰富的树突结构，可以被嗉囊的胀大引起的张力激活，从而在进食过程中实时检测嗉囊的体积变化；失活这些神经元会导致进度进食，而激活它们可以抑制进食。作者还发现，小鼠的Piezo1蛋白可以挽救果蝇piezo基因缺失导致的过量进食表型，提示机械力调节进食这一功能在进化上可能是保守的。

图：研究总结示意图

14

姚骏课题组发文报道双相情感障碍躁狂产生的机理研究

 
2020年11月23日，《PNAS》以Latest Article的形式在线发表了由清华大学生命学科学院副教授、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员姚骏课题组、中国医学科学院基础医学研究所许琪课题组和美国Salk Institute的Fred Gage课题组合作完成的题为Synaptotagmin-7 deficiency induces mania-like behavioral abnormalities through attenuating GluN2B activity的研究论文，阐述了双相情感障碍（bipolar disorder, BD）躁狂情绪产生的机理研究进展。 

姚骏课题组以Syt7 KO小鼠神经元和BD病人iPSC分化神经元为模型，详细解析了Syt7与GluN2B-NMDAR之间的关系。课题组结合超高分辨率显微成像技术STORM和SIM、以及神经电生理技术，发现Syt7和GluN2B都位于突触的边缘活性区域（图一A），Syt7作为突触前的钙感受器所触发的神经递质释放能够特异、高效地激活突触后的位置相对的GluN2B-NMDARs（图一A）；当Syt7缺失或发生功能障碍时，这一边缘区域的递质释放遭受阻碍，连带导致突触后GluN2B产生失活，从而发生抗抑郁效应，促使躁狂情绪发生（图一B）。本研究阐明了双相躁狂发生的机理，揭示了ketamine类药物对双相抑郁具有理想疗效的原因，论证了GluN2B-NMDAR进行药物研发可能是治疗双相抑郁的较佳途径。

图. Syt7缺陷导致双相躁狂的发生机理

以上内容来源：清华-IDG/麦戈文脑科学研究院

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