GABA能中间神经元在大脑高级功能中起着关键作用，同时星形胶质细胞与突触相互作用，也被认为是调控兴奋性突触传递的元件。然而，目前对于GABA能中间神经元和星形胶质细胞是如何相互作用并促进复杂行为的稳定表现，在很大程度上依然是未知的。在2020年12月7日nature neuroscience上线的文章中，西班牙马德里国家委员研究会的Sara Mederos等人揭示了星形胶质细胞作为皮层抑制回路的中枢性作用，为理解皮层信息处理和持续目标导向性行为提供了新的方向。研究人员发现，基因敲除内侧前额叶皮质星形胶质细胞中的GABAB受体，改变了皮层神经元的低γ波振荡和放电特性，从而影响了目标导向行为。之后用褪黑素刺激星形胶质细胞，可恢复工作记忆缺陷。此外，在野生型小鼠中，经褪黑素激活的星形胶质细胞可增强皮质神经元的放电频率和γ振荡，并改善认知能力。
GABA能中间神经元是精确调控神经网络和动物行为的基础，其和兴奋神经元之间的精确的、同步的活动对工作记忆、认知灵活性、注意力和社会互动等多个个体能力至关重要。其中决策行为是一个经过深思熟虑的过程，需要考虑每种选择的利与弊，这一过程涉及到大脑中不同的区域。值得注意的是，与兴奋性神经元的快速反应相比，GABA能中间神经元控制决策的过程发生在更大的时间尺度上，这种时间尺度与内侧前额叶皮层(mPFC)和皮层下区域的协调有关。此外，星形胶质细胞对行为相关反应的影响也正在被了解。星形胶质细胞一方面通过释放活性物质，从结构到功能层面对周围突触可塑性产生影响，进而在突触传递和可塑性中发挥相关作用，另一方面，星形胶质细胞也可以通过GABA转运体和受体感知突触释放的GABA，对不同神经元亚型做出应答。目前GABA能和兴奋性神经元之间的相互作用是研究最多的通路之一，然而星形胶质细胞- GABA能神经元的调控及其行为结果仍然不清楚。在本研究中，作者研究了星形胶质细胞是否积极参与控制行为的信息处理，并分析了特异性敲除mPFC星形胶质细胞中的GABABRs 后(GFAP/PFCΔGb小鼠)，GABA能星形胶质细胞的信号功能。通过结合突触电生理学、钙离子成像、光遗传学操作和慢性神经元记录，研究人员发现mPFC脑区星形胶质细胞中GABABR信号的缺失会导致与决策和工作记忆能力相关的认知障碍。
通过下调mPFC中星形胶质细胞GABABR信号改变决策能力和神经元同步性。具体来说，研究人员发现GFAP/PFCΔGb小鼠在强制交替任务（forced alternation task）中表现出额叶皮层环路动力学改变，γ振荡功率降低，兴奋性和抑制性神经元放电失调。相反，通过光遗传学选择性地刺激mPFC星形胶质细胞可以逆转GFAP/PFCΔGb小鼠出现的认知障碍，并改善了野生型小鼠的决策能力，从而证明星形胶质细胞能够微调皮层环路的活动，进而调控动物基础行为。
星形胶质细胞中GABABR的缺失会损害控制目标导向行为的神经元放电模式。大量前期文献提示，PV中间神经元对γ波振荡的产生和行为任务的正确执行至关重要，故而研究人员发现PV中间神经元通过GABABR激活星形胶质细胞网络，进而驱动mPFC主细胞(principal cells，PCs)抑制性突触传递增强。且这种促进作用似乎依赖于星形胶质细胞释放的谷氨酸和I型代谢性谷氨酸受体(mGluR1s)的突触前激活。
值得注意的是，在类似的光刺激方案下，通过选择性刺激mPFC脑区的PV神经元信号可以诱导行为障碍。但是，直接光激活GABA能神经元并不能恢复星形胶质细胞中GABABR缺失引起的认知功能障碍。
总之，本研究揭示了星形细胞信号在认知功能中的重要作用，并验证了皮层神经元和星形胶质细胞间GABA能功能单元的存在，为理解mPFC调控目标导向性行为提供了新思路。考虑到GABA能神经元亚型的多样性及其在皮层信号处理中的作用，未来的研究可以致力于揭示mPFC中间神经元-星形胶质细胞对神经编码的特异性作用。
Mederos, S., Sánchez-Puelles, C., Esparza, J. et al. GABAergic signaling to astrocytes in the prefrontal cortex sustains goal-directed behaviors. Nat Neurosci 24, 82–92 (2021).
作者信息
编译作者：Sheena（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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