Biol Psychiat：明国莉/宋洪军院士团队深入研究与神分裂症和自闭症相关基因---CYFIP1

在人类遗传学研究中，研究者们已经鉴定出许多精神分裂症和自闭症谱系障碍的易感基因。

由拷贝数变异（copy number variations，CNV）引起的基因剂量失衡是导致脑部疾病的重要原因。15q11.2 CNV已被证实为各种神经精神疾病的重要遗传危险因素，它的重复和缺失分别与自闭症谱系障碍和精神分裂症相关。

但目前尚不清楚15q11.2区域内不同剂量的基因是如何对不同神经精神疾病的病因产生影响的。CYFIP1是15q11.2内的四个基因之一。一些研究发现CYFIP1水平的变化可能导致常见信号通路发生直接变化，CYFIP1水平的改变会导致树突复杂性、树突棘形态以及突触功能异常。这可能是15q11.2 CNV介导的神经精神疾病风险发病机制的潜在机制。

近期发表在《生物精神病学》杂志上的一项工作中，明国莉团队联合多国学者为了解不同剂量的CYFIP1是如何导致脑部疾病的，建立了Cyfip1功能丧失和功能获得小鼠模型。

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为了评估CYFIP1水平改变后的功能性结果，对两种小鼠模型的行为、电生理和生化表型进行了系统的研究，并利用RNA免疫沉淀（RNA immunoprecipitation，RIP）-seq分析揭示了CYFIP1在体内的分子靶标。

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研究结果发现，小鼠的Cyfip1功能丧失导致其出现与精神分裂症患者的阴性和阳性症状相关的多种行为异常。增加Cyfip1剂量会导致小鼠出现与自闭症谱系障碍相关的几种行为异常，包括社交障碍、重复性行为增加和母体行为异常。

RIP-seq分析鉴定了体内CYFIP1的mRNA靶标，包括突触后NMDA受体（NMDAR）复合物，发现CYFIP1对许多mRNA靶标进行了独立的直接调节，并且CYFIP1蛋白的平衡水平对其靶mRNA的翻译调控很重要，但CYFIP1功能的丧失不会改变总体翻译率（图1）。

 图1. CYFIP1调节NMDAR亚基和相关复合物的mRNA翻译

从海马中分离出突触小体进行Western blot分析后发现，突触后蛋白的相互调节取决于不同的CYFIP1剂量。此外，通过齿状回的全细胞膜片钳记录，发现这些小鼠模型由于蛋白质翻译失调导致突触后NMDAR复合物水平发生截然不同的变化，从而导致NMDAR介导的信号传导双向改变，突触NMDAR功能和下游信号在相反的方向上相互削弱（图2）。

图2. CYFIP1表达失衡导致NMDAR功能的相互改变

最后，在这些小鼠模型中，研究者假设通过降低功能丧失小鼠中的NMDAR活性并增强功能获得小鼠中的NMDAR活性来重新平衡NMDAR活性可以挽救这些模型中的行为异常。

最终结果表明，通过双向调制来重新平衡小鼠的NMDAR功能，成功挽救了一些与精神疾病有关的行为异常，这表明CYFIP1异常水平引起的NMDAR复合物失调是这些小鼠模型行为异常的原因（图3）。

图3. NMDAR信号的双向调制可挽救cKO和cOE小鼠的行为异常

总 结

该研究阐述了CYFIP1的异常水平是如何导致在生化、突触和行为水平上出现与精神分裂症和自闭症谱系障碍相关的常见且独特的缺陷。

研究确定了一组与CYFIP1相互作用的新型mRNA靶标，而这些靶标与突触功能有关。研究还发现，可以根据CYFIP1的水平，对突触中CYFIP1靶蛋白的水平进行完全调节，这为RNA结合蛋白的作用如何调节突触中蛋白质翻译和水平的平衡提供了一种解释。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.04.023

编译作者：Ann（brainnews创作团队）

校审：Freya（brainnews编辑部）

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