中科大刘强教授团队综述：大脑胆固醇代谢及其对学习和记忆的影响

胆固醇稳态对大脑功能至关重要，不足时会损害记忆形成，过量累积时不仅损害突触可塑性和记忆力，还会诱导凋亡性神经元死亡。脑胆固醇是局部合成的，不同细胞类型的合成能力不同；此外，脑胆固醇水平转移到各种细胞类型中，不仅可以满足不同的胆固醇需求，还可以实现靶细胞的调节功能。

近日，中国科学技术大学刘强教授团队在Trends in Neurosciences杂志发表了题为“Brain cell type-specific cholesterol metabolism and implications for learning and memory”的综述，总结了胆固醇代谢在大脑不同类型细胞的特异性及其对学习和记忆的影响；此外，该综述还讨论了胆固醇代谢功能障碍与衰老和阿尔茨海默病 (AD) 改变的大脑的相关性。

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综述要点

脑胆固醇有极长的半衰期，可以在不同类型细胞间转移。神经元和神经胶质细胞中的胆固醇代谢有助于学习和记忆。

星形胶质细胞不仅为神经元提供代谢物质，还可以通过分泌的效应分子代谢抑制神经元胆固醇合成并促进神经元功能。

小胶质细胞部分通过促进胆固醇消除来调节胆固醇代谢，并有助于学习和记忆；其存活取决于小胶质细胞特异性受体 TREM2 和载脂蛋白 E(ApoE) 介导的外源性胆固醇转运。

少突胶质细胞通过髓鞘形成支持神经元功能，髓鞘形成在很大程度上依赖于少突胶质细胞中胆固醇生物从头合成以及从少突胶质细胞祖细胞分化。

老化的大脑表现为胆固醇生物合成减少和髓鞘形成减少，这两者都会导致记忆力下降。阿尔茨海默病大脑显示胆固醇生物合成和周转减少。ApoE介导的胆固醇摄取对于淀粉样蛋白-β前体蛋白的加工和淀粉样蛋白-β的产生都至关重要。

1．神经元-星形胶质细胞相互作用调节胆固醇代谢和记忆功能

星形胶质细胞不仅为神经元提供代谢物质（如胆固醇），还积极参与神经元功能和记忆形成的调节（图1）。相比于神经元，星形胶质细胞借助起始底物乙酰辅酶 A（Co A）更有效地合成胆固醇并供应周围的神经元。大脑中，主要的胆固醇载体是载脂蛋白 E (ApoE)，通过 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白家族的成员（如 ABCA1和ABCG4)）接受胆固醇，启动高密度脂蛋白(HDL)样颗粒的形成, 分泌的脂质化载脂蛋白颗粒。

通过低密度脂蛋白受体 (LDLR)介导的内吞作用，促进胆固醇进入神经元。脑胆固醇转换主要发生在神经元，胆固醇通过 CYP46A1 转化为 24-羟基胆固醇 (24-OHC)。分泌的 24-OHC 被星形胶质细胞吸收，激活肝 X 受体 (LXR) 并促进 ABCA1 和 ApoE 的转录。ApoE 携带有miRNA，与胆固醇生物合成基因的 3'-非翻译区 (UTR) 结合，并抑制这些基因在神经元中表达。ApoE 介导的学习和记忆调节，显示出异构体依赖性效应。

与 ApoE3 相比，ApoE4在抑制神经元胆固醇合成和促进乙酰化介导的记忆形成方面效率较低。是否还有其他星形胶质细胞衍生的效应器可以从星形胶质细胞运输到神经元并影响记忆形成的分子仍有待调查和表征。此外，星形胶质细胞适应神经元需求和维持大脑胆固醇稳态的程度也有待探讨。

图1 神经元-星形胶质细胞相互作用调节胆固醇代谢和记忆

2．小胶质细胞和少突胶质细胞内的胆固醇代谢及其对髓鞘形成、学习和记忆的影响

作为大脑中的免疫效应细胞，小胶质细胞通过吞噬作用介导胆固醇的非酶清除。髓系细胞触发受体2 (TREM2)主要表达于小胶质细胞的一种免疫受体，与胆固醇代谢密切相关。作为脂质受体，TREM2促进脂质化的ApoE结合和小胶质细胞摄取，在多种组织（如髓鞘、脂肪组织）中对脂质稳态失衡具有保护性(图2)。小胶质细胞对各种刺激作出动态反应，以减轻损伤。

少突胶质细胞通过用髓磷脂包裹神经元轴突来支持神经元功能，胆固醇不仅是髓磷脂的结构成分，也是髓磷脂生长和轴突包裹所必需。在少突胶质细胞中，维持相对较高的胆固醇水平，对于髓鞘依赖性记忆的形成和慢性脱髓鞘后的髓鞘再生至关重要。在慢性脱髓鞘和髓鞘疾病中，神经元胆固醇还通过促进少突胶质祖细胞 (OPCs)的增殖来促进髓鞘再生。然而，星形胶质细胞不能替代少突胶质细胞的胆固醇来源。这表明大脑胆固醇会在不同类型的细胞中转移，以适应胆固醇的各种需求。不过为什么不是星形胶质细胞，而是神经元向少突胶质细胞提供胆固醇仍然未知。

图2小胶质细胞和少突胶质细胞内的胆固醇代谢及其对髓鞘形成、学习和记忆的影响

3．细胞特异性胆固醇代谢功能障碍与衰老和阿尔茨海默病 (AD) 相关的记忆衰退有关

衰老不仅诱导特定大脑区域（如海马）的胆固醇降低，也诱导膜胆固醇的重新分布。老化的小胶质细胞清除胆固醇的能力降低，过量富含胆固醇的髓鞘碎片累积，引发了结晶胆固醇的形成。这种胆固醇清除障碍，进而损害老化大脑的髓鞘再生。由于髓磷脂的退化和更新较慢，在衰老过程中髓鞘形成减少，这与记忆缺陷相吻合。总之，衰老会导致不同类型细胞中胆固醇代谢改变，脑胆固醇稳态失衡。

神经元胆固醇通过调节Aβ或Tau介导的病理过程参与 AD 进展。星形胶质细胞来源的胆固醇转移到神经元膜上的脂筏（脂筏是富含胆固醇的质膜结构域，含有参与酶裂解的蛋白质。），膜蛋白淀粉样前体蛋白 (APP) 被加工成Aβ并释放到细胞外空间。研究显示，表达 ApoE4 亚型的星形胶质细胞胆固醇分泌增加，在脂筏中诱导更多的胆固醇积累，从而增强 APP 加工和 Aβ 产生。与 ApoE3 相比，ApoE4 会损害 ABCA1 循环到细胞表面和胆固醇流出，导致细胞内 Aβ 降解能力降低。此外，衰老或 AD 诱导髓鞘损伤，少突胶质细胞表现出从头胆固醇生物合成减少和髓鞘再生减少。

图3 细胞类型特异性胆固醇代谢功能障碍与衰老和阿尔茨海默病 (AD) 相关的记忆衰退有关

综上，虽然神经元胆固醇生物合成似乎对学习和记忆的影响很小，但胆固醇转运与学习和记忆密切相关。以胆固醇为中心的调节网络需要与多种脑细胞协同作用，确保神经元中存在足够的胆固醇，以维持神经元功能。为加深胆固醇在学习和记忆中的认识，仍需各个领域进一步研究，未来旨在绘制各种脑细胞中的胆固醇分布图。

在记忆形成过程中，跟踪胆固醇在不同类型脑细胞中的流动。正如在大脑衰老和 AD 中观察到的那样，大脑胆固醇稳态的破坏与记忆力下降密切相关。以胆固醇为导向和细胞类型特异性的研究不仅可以更深入地了解生理和病理条件下的大脑功能，还可以为衰老或 AD 相关的记忆衰退提供潜在的治疗措施。

参考文献

Li, D., Zhang, J., & Liu, Q. (2022). Brain cell type-specific cholesterol metabolism and implications for learning and memory. Trends in neurosciences, S0166-2236(22)00014-5. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.tins.2022.01.002

编译作者：香蕉牛奶 (brainnews创作团队)

校审：Charlie Brown (brainnews编辑部)

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