Lancet子刊全面综述 : 针对帕金森病中胆碱能系统变化开发的新疗法

在帕金森病(PD)患者中，胆碱能系统的异质性变化发生在大脑的不同区域, 这些变化与一系列临床特征（包括运动和非运动症状）相关，且多巴胺能治疗对其无效。2022年2月,美国密歇根大学，放射学系和神经病学系教授Nicolaas I Bohnen 在Lancet Neurology上发表了题为“Cholinergic system changes in Parkinson’s disease: emerging therapeutic approaches”的综述。该文讨论了胆碱能系统在PD患者中的变化, 以及基于此开发的靶向胆碱能系统的药理学和神经刺激的新型治疗方法。

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帕金森病(Parkinson’s disease ,PD)是一种进行性神经退行性疾病，伴有运动和非运动体征。临床上的多巴胺能药物治疗通常用于控制运动症状, 但只对运动迟缓有效，对姿势不稳定和步态困难无效。巧合的是, 这些病理特征与痴呆症状相吻合，提示PD和痴呆之间可能有着相同的病理生理机制。之前的研究已经确定了PD患者的胆碱能系统确实会发生变化，表现为: 痴呆、跌倒和步态冻结, 还涉及严重的嗅觉功能障碍、快速眼动 （REM） 睡眠障碍和一些神经精神症状。这些构成了PD的恶性低胆碱能亚型。

大脑中,纹状体的胆碱能标志物密度最高, 包括: 胆碱乙酰转移酶 (ChAT)、囊泡乙酰胆碱转运体 (VAChT)等;基底前脑复合体拥有最大的胆碱能投射系统，其胆碱能神经元将投射到皮质。胆碱能缺陷优先影响记忆、注意力、执行功能和空间视觉功能。(Figure1)

Figure1: 胆碱能神经元在大脑中的分布与投射

A图:显示胆碱能神经元在前脑中的投射

B图:显示胆碱能神经元在脑干中的投射

作者总结了三种针对胆碱能系统的PD临床新型治疗方法:

1、新型药物治疗方法

目前, 临床上已证明了一些胆碱酯酶抑制剂药物对部分PD病理特征的有效性，但这些药物也表现出对外周器官的副作用大、脑外显率差(即很难通过血脑屏障)。鉴于没有特异性胆碱能药物，PD最有效的干预可能是停用非选择性抗胆碱能药物。停用药物尤其重要，因为非选择性抗毒蕈碱型受体(M受体)的药物反而可能产生认知恶化, 增加步态冻结的风险。

相较而言,特异性药物能够减少患者不良反应、提高药物耐受性。目前已经报道了几种用于M1、M4、M5的M乙酰胆碱受体（mAChR）亚型的选择性化合物。例如，M1阳性变构调节剂（PAMs）在临床前研究的PD模型中能增强认知能力， 其机制可能与改善执行功能和增强认知相关的皮质，海马和纹状体回路的功能相关。

Figure2: 基底神经节的主要胆碱能受体相互作用示意图

A: mAChRs和nAChRs在整个纹状体中具有非常多样的表达:图示来自皮层，丘脑，胆碱能中间神经元、多巴胺能神经元的输入通过直接或间接的方式对应突触后的投射神经元

B:相对于纹状体，mAChR和nAChR亚型在黑质中的表达方式较为单一。

2、非侵入性神经刺激治疗

迷走神经是副交感神经系统中的主要成分，乙酰胆碱是迷走神经传入的主要神经递质。已有试验证据支持刺激迷走神经可作为帕金森病的有效治疗方法:  例如 重复性耳迷走神经刺激显著改善了6-羟基多巴胺PD模型大鼠的运动功能，增加了α7烟碱型乙酰胆碱受体表达，缓解了炎症。连续循环刺激10天能改善PD大鼠运动功能，降低神经炎症和α突触核蛋白表达。研究者认为这些改善基于胆碱能递质的抗炎作用。人类临床实验也证实: 单次或多次经皮迷走神经刺激能够改善帕金森病患者的多巴抵抗性步态症状。

3、新型深部脑刺激靶点治疗

虽然对丘脑下核或苍白球的深部脑刺激可有效改善帕金森病的主要运动体征和症状，但其对步态冻结和姿势不稳定的治疗效果并不令人满意。在动物和人的几项研究结果证明了脑桥核（pedunculopontine nucleus (PPN) ）在调节步态中的关键作用。脊髓刺激是一种公认的神经性疼痛治疗方法，已被研究用于治疗PD的步态问题，然而其治疗作用可能不涉及胆碱能机制。

视觉系统是早期PD中受影响的非运动网络。上丘神经元向丘脑和基底神经节发送传出信号，并接收来自PPN和二叠体旁核（parabigeminal nucleus (PBN)）的胆碱能传入信号。当前正在进行的一项临床试验已着手研究这种深部脑刺激方法在改善PD和痴呆症患者认知功能方面的功效。

综上，本篇综述作者讨论了帕金森氏病发生前后, 睡眠、认知、运动等神经回路的变化,以及新型药理学和神经刺激治疗方法的潜在应用研究价值。这些新型方法可选择性地靶向中枢和周围神经系统的低胆碱能回路。

作者同时强调了对于胆碱能系统的变化不能孤立地理解，需要在更广泛的病理生理学背景下观察。特别应考虑它们与多巴胺能缺陷的相互作用, 以提出新的应用于PD的治疗策略。

参考文献

Bohnen, N. I., Yarnall, A. J., Weil, R. S., Moro, E., Moehle, M. S., Borghammer, P., Bedard, M. A., & Albin, R. L. (2022). Cholinergic system changes in Parkinson's disease: emerging therapeutic approaches. The Lancet. Neurology, S1474-4422(21)00377-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00377-X

编译作者: Zoey的短剑 (Brainnews创作团队) 

校审: 神经小子 (Brainnews编辑部)

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