Frontiers系列综述：对神经变性的新见解--炎性细胞因子和血脑屏障

神经炎症后的神经变性，例如由阿尔茨海默病(AD)、中风、多发性硬化症(MS) 和创伤后脑损伤(TBI)引起的神经变性，通常与高死亡率和发病率以及永久性认知功能障碍相关，这使得给家庭和社会带来沉重的经济负担。在早期诊断和治愈这些疾病仍然是临床研究和治疗的挑战。

最近的研究发现这些疾病有一个共同的关键病理特征，即血脑屏障(BBB) 的破坏。破坏BBB的主要原因是受伤或疾病后不受控制的炎症，来自系统性炎症的主要细胞因子也可能导致与神经系统疾病或损伤一样严重的情况。这篇综述讨论了BBB的生理结构，炎症因子细胞因子及其破坏BBB的机制。

炎症对血脑屏障的影响

在神经系统疾病或损伤期间，脑内的免疫细胞会分泌促炎细胞因子，BBB的结构趋于松散，调节转胞吞作用的PC和调节细胞旁通路的TJ的破坏（图1C）。来自大脑外部的免疫细胞，例如T细胞，专门针对BBB 上的粘附分子，特别是细胞间粘附分子-1(ICAM-1) 和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)，随后，免疫细胞通过细胞膜内皮细胞进入中枢神经系统，通过胞吞作用，由细胞膜穴样内陷簇粘附分子介导，并通过基质膜通过基质金属蛋白(MMPs)在早期由中性粒细胞表达。免疫细胞分泌的细胞因子在后期破坏TJs以打开细胞旁通路，从而使更多的免疫细胞穿过BBB（图1）。

图1免疫细胞分泌的因子及其对BBB和CNS的影响

TNFα对血脑屏障和神经变性的影响

TNFα 是属于 TNF/TNFR配体/受体超家族的主要同源三聚体跨膜蛋白，在神经炎症和血脑屏障通透性中起重要作用。当神经炎症无法控制时，持续的TNFα分泌会改变BBB通透性并使神经系统疾病或损伤恶化。小胶质细胞诱导的TNFα与TNFR-1相互作用会破坏TJs并导致BMECs坏死，从而使毒素和病原体进入CNS。此外研究发现TNFα可以通过激活NF-κB 信号通路减少Cldn5的表达从而破坏TJ结构。

IL-1β对血脑屏障和神经变性的影响

IL-1β 以两种方式破坏BBB：首先，IL-1β可以激活 ACs破坏 BBB并加剧神经系统疾病或损伤的进展。最近的研究表明，IL-1β诱导人星形胶质细胞中缺氧诱导因子-1(HIF-1) 及其基因靶标血管内皮生长因子-A(VEGF-A) 的表达，进而诱导细胞分解BBB并加剧CNS退化。其次，IL-1β促进其他促炎细胞因子（IL-6和 TNFα）的分泌，从而破坏细胞旁BBB 通路。

图2 IL-1β 对BBB 和神经变性的影响

其他潜在细胞因子对血脑屏障和神经变性的影响

炎症由各种促炎细胞因子和受体组成的复杂网络控制（表1）。然而，参与神经炎症的确切细胞因子和受体以及它们如何通过信号通路产生作用仍不清楚。除了主要细胞因子，如TNFα、IL-1β、IL-6及其受体外，其他细胞因子也在神经炎症和神经变性中发挥重要作用，可能为临床应用治疗神经系统疾病和损伤提供一些有前景的新靶点。

表1炎症因子及其在BBB中的作用

原发性神经系统疾病或系统性炎症炎症细胞因子对血脑屏障和中枢神经系统的影响

在AD、MS、脑卒中、TBI等原发性神经系统疾病中，炎性细胞因子分别在早期或晚期促进疾病愈合或恶化疾病进展中发挥重要作用。然而，在神经系统疾病中，中枢神经系统的损伤可能导致炎症控制能力下降，从而导致炎症失调。在这种情况下，炎性细胞因子的异常表达会导致神经系统疾病的恶化，从而导致神经变性，这也可能为未来的临床治疗提供一个有效的靶点。

结论

破坏 BBB以诱导神经变性的主要因素是三种炎症细胞因子：TNFα、IL-1β和IL-6。作为炎症网络，这些与其特殊受体结合的细胞因子可以类似地破坏BBB的TJs和TEER，而不会对AJs 造成任何损害，促进ACs 凋亡，并将白细胞募集到BBB 中,从而直接或间接诱发神经变性。一些其他细胞因子，包括HMGB1 和IL-10，也在BBB 中发挥重要作用。

患有急性或慢性非脑疾病的个体占世界患者的很大比例，并且很少有治疗方法可以保护BBB。衰老使BBB更容易受到炎症细胞因子的破坏，BBB的损伤很容易将更多的免疫细胞和细胞因子募集到脑实质中，进而诱发神经退行性变。因此，预防非脑损伤和疾病引起BBB破坏是否会延缓神经退化的发生并改善其进展，这个问题需要未来进行大规模的研究。

参考文献

Yang J, Ran M, Li H, Lin Y, Ma K,Yang Y, Fu X and Yang S (2022) Newinsight into neurological degeneration: Inflammatory cytokines andblood–brain barrier.Front. Mol. Neurosci. 15:1013933.doi:10.3389/fnmol.2022.1013933

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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