Neuron：杨俊华/邱照铸团队报道胶质细胞调控药物成瘾的新机制
药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病，对人体心理和生理造成巨大伤害。药物成瘾的环路和分子机制一直是神经科学研究的重点，目前已知腹侧被盖区 (VTA) 的多巴胺能神经元到伏隔核（NAc）的神经环路对于药物成瘾至关重要。在VTA中除了有大量的多巴胺能（DA）神经元外，还有抑制性的GABA神经元。这些GABA神经元主要与DA神经元产生突触连接，控制DA神经元的放电。前期工作表明很多成瘾药物比如可卡因（cocaine）可以抑制VTA GABA神经元的放电从而对DA神经元产生去抑制的作用（disinhibition），引起DA放电增加和多巴胺的大量释放【1】。但是成瘾药物是如何调控VTA GABA 神经元电活动的细胞及分子机制仍不清楚。星形胶质细胞是大脑内最多的胶质细胞，在调控突触传递和动物行为中发挥重要作用。星形胶质细胞是否参与以及如何参与药物成瘾行为仍有待研究。
2023年1月20日，美国约翰霍普金斯大学生理系研究员杨俊华和邱照铸课题组在Neuron杂志上以长文形式发表题为Ventral Tegmental Area Astrocytes Modulate Cocaine Reward by Tonically Releasing GABA的研究论文。研究人员发现可卡因促进VTA中的星形胶质细胞释放抑制性神经递质GABA，从而上调VTA GABA神经元上的强直性抑制电流（tonic inhibition current），抑制GABA神经元的电活动，参与可卡因的成瘾行为。
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研究人员首先用不同的方法标记VTA中的GABA和投射到NAc的多巴胺（DANAc）神经元，然后通过全细胞膜片钳电生理记录发现给小鼠多次注射可卡因后，特异性的增强GABA神经元上的强直性抑制电流，而不影响DANAc神经元上的强直性抑制电流。这一改变导致GABA神经元的自发放电频率降低，而DANAc自发放电频率升高，与之前文献报道一致。那么可卡因是怎么影响强直性抑制电流呢？前期研究表明，强制性抑制可能由星形胶质细胞来源的GABA所介导，但星形胶质细胞释放GABA的机制仍有争议。作者所在课题组之前的研究结果表明细胞体积调控的阴离子通道VRAC（volume-regulated anion channel）[该离子通道由邱照铸教授在2021年诺奖得主Ardem Patapoutian实验室进行博士后研究期间首次克隆并命名为SWELL1] 【3】在星形胶质细胞高表达并且可以介导谷氨酸的释放从而调节突触传递和学习记忆【3】。最近也有研究表明VRAC可以通透GABA，提示它有可能参与星形胶质细胞GABA释放和强制性抑制电流。通过特异敲除VTA星形胶质细胞上的Swell1，作者发现可卡因引起的GABA神经元上的强直性抑制电流显著降低，并且逆转了可卡因引起的GABA和DANAc神经元放电频率的改变。有趣的是，特异敲除VTA星形胶质细胞上的Swell1也可以减轻可卡因引起的多种小鼠行为学的改变。
强直性抑制电流一般为突触外含有δ亚基的GABAA（δ-GABAA）离子通道介导。为了进一步验证强直性抑制在可卡因成瘾中的作用，作者利用CRSPR/Cas9在体基因编辑技术，特异性的敲除VTA GABA神经元上的δ亚基，发现了与敲除星形胶质细胞Swell1相类似的结果，比如降低可卡因引起的细胞放电变化和成瘾行为的改变。这些结果表明可卡因促进星形胶质细胞通过Swell1通道释放GABA进而作用在VTA GABA 神经元上的δ-GABAA，导致GABA放电的降低，从而对DA神经元产生去抑制的作用。
总的来说，这项研究证明了星形胶质细胞可以通过释放GABA来调节VTA神经元活动，从而参与可卡因成瘾行为。可卡因如何激活星形胶质细胞？Swell1通道如何有选择的释放GABA，并特异性的增强GABA神经元上的强直性抑制电流？这些有趣的问题需要未来进一步研究。这项工作也提示星形胶质细胞也许会通过类似机制在其他药物成瘾及精神疾病的发生中发挥重要作用。
招聘信息
该研究系邱照铸实验室 (www.qiulab.org) 近年来在新型离子通道和转运蛋白分子鉴定 (Science 2019; Cell Reports 2021)，以及其结构功能机制 (Nature 2020; PNAS 2022; eLife 2022; eLife 2023)，和在神经系统生理和疾病中的功能 (Neuron 2019; Immunity 2020) 系列研究中的最新成果。实验室目前课题丰富前沿，诚招相关专业博士后。有意者请发简历至邮箱：zhaozhu@jhmi.edu
原文链接：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)01154-0
参考文献
1. Bocklisch, C., et al., Cocaine disinhibits dopamine neurons by potentiation of GABA transmission in the ventral tegmental area. Science 2013. 341, 1521-1525.
2. Qiu, Z. et al., SWELL1, a plasma membrane protein, is an essential component of volume-regulated anion channel. Cell 2014. 157: 447-458.
3. Yang, J et al., Glutamate-releasing SWELL1 channel in astrocytes modulates synaptic transmission and promotes brain damage in stroke. Neuron 2019. 102: 813-827.
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