35家免疫细胞治疗企业和技术管线
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自2017年，FDA批准全球第一款CAR-T细胞疗法 Kymriah，人类正式迈进肿瘤免疫细胞疗法的新纪元。肿瘤免疫细胞临床治疗研究和商业化也进入快车道，我们一起看看这些免疫细胞治疗企业和技术管线。目前通用型CAR-T和CAR-NK的研究尚处在萌芽期，但代表了未来发展趋势。
Allogene
Allogene，2017年成立，总部位于加利福尼亚州，专注于开发治疗肿瘤的通用型嵌合抗原受体T细胞（UCAR-T）疗法。Allogene 是Two River 旗下公司。Allogene 公司的UCAR-T产品有三个：UCAR-T19（治疗儿童复发/难治性B急性淋巴细胞白血病，治疗成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病）。ALLO-501（治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤），和ALLO-715。
产品/技术优势
1. UCAR-T19是研发时间最久的通用型CAR-T产品，拥有丰富的研发经验；
2. Allogene 公司的UCAR-T产品研发有各大制药巨头的经济支撑和技术支撑。
Cellectis
Cellectis，1999年成立，总部位于法国巴黎，专注开发和销售以基因编辑T细胞为基础的免疫肿瘤产品，用于靶向和根除癌症。目前，Cellectis公司在研的UCAR-T产品有5个，其中处于临床试验的UCAR-T19和ALLO-501ALLO-715（先是由Cellectis公司研发，但现在归Allogene Therapeutics公司所有）。AUCAR-T123处于I期临床，UCART22和已获得FDA的IND申请，其他产品UCARTCS1、UCARTCLL1、ALLO-819则处于临床前研究阶段。
产品/技术优势：
1. UCAR-T123携带有“自杀基因”，安全性更高；
2. 采用TALEN基因编辑技术，特异性更高，脱靶风险更小。
公司网址：http://www.cellectis.comCelyad
Celyad，公司总部位于比利时，是一家领先的心血管疾病治疗和肿瘤基因工程细胞疗法公司。目前在心脏病和肿瘤两个方面开展细胞治疗研究。Celyad公司在研的UCAR-T产品名叫CYAD-101，这是全球第一个非基因编辑的同种异体CAR-T产品。首先构造同时表达TIM和NKG2D的质粒，然后通过逆转录病毒转染免疫细胞，使其同时表达TIM和NKG2D。NKG2D是属于NK细胞表面的受体，可以结合八种天然存在的、过表达于超过80％肿瘤细胞表面的配体，表达NKG2D的T细胞可识别癌细胞表面的抗原，进而杀死癌细胞。
产品/技术优势：
1. 采用非基因编辑程序，不存在脱靶风险；
2. T细胞表面的CAR中不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，从而降低了CAR-T细胞被患者免疫系统排斥的可能性；
3. NKG2D受体可以识别表达在大多数实体瘤和血癌细胞表面的8种不同的配体，因而可以同时靶向多种不同的癌症。
Fate Therapeutics
Fate Therapeutics 公司创立于2007年，总部位于美国加州San Diego，是一家临床阶段的生物技术公司，在全球范围内开发用于癌症和免疫疾病的程序化细胞免疫疗法。Fate Therapeutics公司在研的UCAR-T产品名为FT819。Fate Therapeutic公司不但有通用型CAR-T细胞研发管线，还有NK 细胞疗法研发管线。一是从健康人外周血获得记忆性NK细胞，二是通过iPSC分化。最快的干细胞分化产品 FT516 已被 FDA 批准进行单一疗法治疗急性髓系白血病、与 CD20 定向单克隆抗体联合治疗晚期 B 细胞淋巴瘤的一期试验。此外，与多种单抗（包括 PDL1-、PD1-、EGFR- 和 her2）联合治疗实体瘤的一期临床试验也已被批准。
产品/技术优势
1. 克隆主iPSC细胞系定义明确，且组成均匀，拥有无限的自我更新能力，并且可以进行储存和可再生使用；
2. FT819完全消除TCR，纯CAR表达，这种纯CAR表达的产品现在是安全和高效的。
产品/技术劣势
1. 实验周期长；
2. 定向分化过程复杂，具有异常分化的可能性；
3. 终产品中仍有存在iPSC的可能性，带来安全隐患。
CRISPR Therapeutics
CRISPR Therapeutics公司，2013年成立，前称Inception Genomics AG.，总部位于瑞士巴塞尔，是一家领先的基因编辑公司，专注于开发基于CRISPR / Cas9的治疗药物。CRISPR Therapeutics公司在研的UCAR-T产品有3个，分别为CTX110、CTX120和CTX130。其中，CTX110的靶点是CD19，CTX120的靶点是BCMA，三代产品CTX130的靶点CD70。
产品/技术优势
Flow Electroporation™技术是一种通用的转染技术，能够以任何规模向任何细胞高效传递几乎任何分子。它具有转染原代细胞，干细胞和细胞系的独特能力，对细胞的干扰最小，转染效率通常> 90％，适用于各种细胞类型。
Atara Biotherapeutics, Inc公司，2012年8月成立，总部位于美国特拉华州，是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发对肌肉萎缩情况和肿瘤学严重的未满足的医疗需求的新疗法。ATA3219是Atara Biotherapeutics公司自主研发的UCAR-T产品，主要针对的疾病是B细胞恶性肿瘤。
产品/技术优势
1. 不使用传统的基因编辑技术如Cripsr/Cas9、TALEN等，不存在脱耙风险；
2. 相比传统CD19 CART细胞，不仅可治疗CD19相关的肿瘤疾病，还可治疗EBV相关的肿瘤疾病。
Servier（施维雅）公司，1954年成立，总部位于法国叙雷讷，是一家由非盈利性基金管理的国际制药公司，法国第二大制药公司。研究领域为心血管疾病、免疫炎症疾病、神经变性疾病、癌症和糖尿病等。Servier公司的UCAR-T产品主要有两个，一个是UCAR-T19，属于辉瑞、Allogene Therapeutics、Celletis、Servier公司共同研发产品；一个是PBCAR0191，是与Precision Biosciences公司合作开发的，用于治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。
产品/技术优势
1. 特异性高：ARC核酸酶是使用一套专有的计算机和实验室技术创建的，以确保最大的基因编辑效率和最小的脱靶风险；
2. 可自由优化：基于相关模型生物体中切割活性的分析，可以优化ARC核酸酶以控制效力和特异性；
3. 灵活：ARC核酸酶可被订制成识别任何靶点基因内的DNA序列；
4. 体积小：ARC核酸酶由310个氨基酸组成，易被多种载体运送到细胞内；
5. 独立：ARCUS是从单个基因表达的单一蛋白质，能够独立完成序列识别和DNA切割，不需要其它部件辅助；
6. 多功能：ARCUS可用于插入，删除或编辑DNA；
7. 无缝：匹配的4碱基对3'突出端导致完美，可预测的DNA去除。
产品/技术优势：
1. Poseida公司的CAR-T细胞不含有scFv结构，而是由全人源的Centyrin结构域组成，其稳定性高，低免疫原性；
2. piggyBac平台使用非病毒载体将CAR分子基因传递给T细胞。该方法最显著优点是其能够产生具有高百分比的TSCM细胞的CAR-T产物，TSCM细胞自我更新能力和多能性，还能够重建整个T细胞亚群。研究发现，TSCM细胞的百分比与输入体内的CART产物的持久性呈正相关，与患者的complete responses呈正相关；
3. 非病毒式方法制造成本低、生产时间短、风险低；
4. PiggyBac的载货量可能是慢病毒载体的20倍，这可以有效传递超大片段基因，包括多种CAR或TCR分子；
5. Cas-CLOVER结合了第一代CRISPR的优势与同源二聚体核酸酶系统（如TALEN）的精确特异性，脱靶风险低而特异性高；
6. 其终产品几乎为100%CAR+产物，消除了潜在毒性。
Sangamo Therapeutics, Inc，创立于1995年，总部位于美国加州，是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为基因调控和基因修饰的新型转录因子的开发和商业化。Sangamo公司的技术优势是ZFN基因编辑技术，其研究ZFN已有20余年。2018年2月，Gilead/Kite与Sangamo Therapeutics共同宣布，两家公司已经达成全球合作，前者将使用后者的的锌指核酸酶（ZFN）技术平台开发异体细胞疗法。
产品/技术优势:
1. ZFN具有精确度高，特异性强，更适合临床基因编辑；
2. Sangamo公司已经报道了许多ZFN技术在非人类灵长类动物体的研究，且已经在人类中进行了体外和体内的基因编辑研究，积累了大量的临床前研究数据。
产品/技术劣势
ZFN技术相比TALEN和Cripsr/Cas9技术，开发周期长，成本高。
Celularity，总部位于新泽西州沃伦，是全球制药巨头Celgene（新基）的衍生公司，是一家临床阶段的细胞治疗公司，致力于加速细胞和组织再生疗法，专注解决癌症、慢性疾病、以及退行性疾病。Celularity公司已获得加利福尼亚州生物技术公司Sorrento Therapeutics的50种潜在CAR-T结构的授权，再结合Celularity公司专有的IMPACT™（Immuno-Modulatory Placenta-derived A llogeneic Cell Therapy）平台，以脐带血T细胞为起始材料，研发基于CD38的UCAR-T产品。
产品/技术优势:
1. 使用的T细胞来自胎盘，这意味着同样的细胞系可以用于任何人，具有降低制造成本的潜在可能性；
2. 可能降低严重细胞因子释放综合征（CRS）的风险。
Mustang Bio, Inc.创立于2015年，是Fortress Biotech, Inc.子公司，总部位于美国纽约州，是一家临床阶段的生物制药公司，专注于CAR-T细胞技术的新型癌症免疫治疗产品的收购，开发和商业化。2017年，Mustang公司将哈佛大学的CRISPR/Cas9基因编辑平台与该公司在研的用于血液肿瘤和实体瘤治疗的CAR-T疗法相结合，以开发更有效的以及off-the-shelf CAR-T细胞产品。
公司网址：https://www.mustangbio.com
Cartherics，位于澳大利亚，致力于多能干细胞和先进基因编辑技术，通过赋予CAR-T细胞双重抗癌特异性来开发“现货型”同种异体治疗方法，从根本上降低CAR-T疗法的复杂性和成本问题。2018年5月，Cartherics与Mesoblast建立了合作伙伴关系，开发用于治疗实体瘤的具有多种靶向受体的UCART产品，但未查询到其与Mesoblast合作研发的UCART产品信息。Cartherics公司亦与panCELLa公司进行合作，开发off-the-shelf 细胞系。
产品/技术优势:
起始细胞采用罕见纯合HLA单倍型供体的干细胞系，相当于建立了一个HLA配型细胞库，解决了不同人HLA配型问题，同时兼有干细胞自我更新的能力。
产品/技术劣势:
建立罕见纯合HLA单倍型供体的干细胞系细胞库难度大。
Adicet Bio，成立于2014年，总部位于美国纽约，致力于开发下一代细胞疗法—通用型细胞免疫疗法，用于治疗癌症、炎症、自身免疫疾病等。2016年8月2日，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布与Adicet Bio公司达成一项长达5年的合作协议，两者计划在实体肿瘤和血液肿瘤等多个项目开展合作（包括同种异体细胞疗法）。
产品/技术优势:
1. 已经在小鼠模型中体外和体内证明了γδT细胞的细胞毒性和抗肿瘤活性；
2. 由于γδT细胞仅占外周血单核细胞的一小部分（1%-5%），因而其使用受限，但Adicet公司已开发出特有而稳定的方法，可激活和扩展不同的γδT细胞亚群，使其数量足以在临床环境中使用。
TC BioPharm，总部位于苏格兰，致力于开发用于治疗癌症和严重病毒感染的新型细胞产品。TCBioPharm公司以γδ T细胞作为细胞治疗载体，研究通用型CAR-T细胞。OmmniCAR是公司的同种异体γδ CAR-T细胞平台。由健康供体提供的单采血液成分材料预先制造，能够生产出可用于治疗大量患者的储存剂量。目前，TC BioPharm公司已经为CAR-T癌症治疗产品创建同种异体细胞库，该项目得到了欧盟“地平线2020”（H2020）研究与创新计划的资助，获得了400万欧元的资助，这是欧盟最大的欧盟奖项，用于开发医疗保健治疗产品。
产品/技术优势：
1. 由于使用天然T细胞信号传导途径，因而能够降低与细胞因子释放相关的严重副作用；
2. 除了直接杀死癌症和感染的细胞外，γδT细胞也可以产生化学介质，可以提高局部或全身的免疫细胞功能；
3. 目前，TCB公司的自体γδ T细胞疗法针对皮肤癌、肺癌以及肾癌的临床研究已经到了II/III期。所得临床数据也证实了大剂量自体γ-δT细胞在癌症患者中的安全性和有效性。
公司网址：https://www.glycostem.com/
目前 Century 研发进度最靠前的是候选药物 CNTY-101，这是一款iPSC来源的 CAR-iNK 细胞疗法，通过基因工程改造了表达 CD19 CAR、可溶性IL-15、EGFR安全开关。用于治疗复发性难治性B细胞淋巴瘤。以 CD133 和 EGFR 为靶点的治疗复发性胶质母细胞瘤的 CAR-iNK 疗法，是 Century 首个治疗实体瘤的临床后选产品，同时靶向 CD133+EGFR 两个靶点，有助于解决胶质母细胞瘤中的肿瘤异质性和抗原丢失问题。
公司网址：https://www.centurytx.com/
公司网址：https://www.kyowakirin.com
公司网址： www.innate-pharma.com
公司简介：
Nkarta Therapeutics专注于 CAR-NK 的免疫疗法公司，于 2020 年 7 月 10 日登陆纳斯达克。最多靶向 8 种配体的 CAR-NK 细胞。公司先导 CAR-NK 产品 NKX101 可靶向 NKG2D，而这一靶标在肿瘤细胞上可最多找到的8种配体。根据招股说明书披露，公司将 NKX101 用于治疗复发或难治性急性髓性白血病和高风险骨髓增生异常综合征的 IND申请已于 7 月获得批准。公司网址： https://www.nkartatx.com
公司网址：https://www.fortressbiotech.com
公司简介：
Gamida Cell，专注于干细胞扩增技术和治疗产品研发。其正在开发一系列细胞疗法以有效治疗人类高发性高危疾病，例如癌症、心脏病、外周血管疾病等。GDA-201是一种NK细胞产品，用于治疗血液病和实体瘤。当与靶向抗体结合时，GDA-201 表现出增强 ADCC。在培养过程里加入NAM，NAM可有效提升 NK 细胞功能与体内存活能力。NAM 已成功用于扩增脐带血中的造血干细胞以用于同种异体骨髓移植，显著提高了离体扩增的 NK 细胞的特征和功能。GDA-201正在进行难治性非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的一期临床研究。公司网址：https://www.gamida-cell.com
公司简介：
Artiva Biotherapeutics，2020年成立，位于美国圣地亚哥，专注于CAR-NK细胞疗法。Artiva 完成了7800万美元的A轮融资，用于开发即用型CAR-NK细胞疗法。研发管线集中在两个方向。第一，AB-101是一种与单克隆抗体结合使用的通用NK细胞疗法。Artiva计划将AB-101与抗CD20单克隆抗体联合用于治疗复发的难治性B细胞淋巴瘤。第二，AB-201和AB-202，用于治疗HER2+实体瘤的新型HER2特异性CAR-NK细胞疗法（AB-201）和用于治疗CD19+B细胞恶性肿瘤的CD19特异性CAR-NK细胞疗法（AB-202）。
公司网址：https://www.artivabio.com
2016年创立，从iPSC无限生产异基因 NK 细胞。创始人为卢世江，武汉大学本科毕业，北京协和医学院硕士，多伦多大学/安大略省癌症研究所获得了肿瘤学和癌症生物学博士学位。一直在利用hESC、iPSC及其衍生物进行转化研究和开发新的治疗策略。加科思药业，2021年8月31日宣布战略投资Hebecell。交易完成后，加科思药业董事长、CEO王印祥将出任Hebecell公司董事长。
公司网址：https://hebecellcorp.com
公司网址：https://www.neukio.com
公司简介：
诺华集团成立于1996年，拥有多元化的业务组合，涵盖创新专利药、眼科保健、非专利药、消费者保健和疫苗及诊断等多个领域，并在所有领域处于世界领先位置。诺华公司拥有全球首个上市的CAR-T疗法Kymriah。
公司网址：https://www.novartis.com.cn
公司网址：https://www.gilead.com
Bluebird（蓝鸟）
公司网址：https://www.bluebirdbio.com
药明巨诺是一家领先的细胞基因治疗公司，由巨诺医疗和药明康德联合创建。公司已建立了一个专注针对血液及实体瘤突破性细胞免疫疗法的开发、制造和商业化一体化平台。药明巨诺建立了涵盖血液及实体瘤的全面且差异化的CAR-T产品管线。主打产品瑞基奥仑赛注射液是针对复发或难治B细胞淋巴瘤的靶向CD19的CAR-T疗法，成为中国第二款商业化CAR-T疗法，且获批1类生物制品。
公司网址：https://www.jwtherapeutics.com/cn
公司网址：www.fosunkitebio.com
公司网址：https://www.carsgen.com/cn
公司网址：http://cn.iasobio.com/
公司网址：www.juventas.cn
公司网址：https://www.cellbiomedgroup.com
公司网址：https://legendbiotech.com/
参考来源：内容来源于各公司网站和沙利文研报。
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FDA 发布 CAR-T 细胞治疗药物研发指导草案（附全文）