全球环状RNA技术，哪些企业在领跑？

回顾环状RNA（CircRNA）技术，作为前沿生物领域，近两年备受瞩目，不少弄潮儿创新企业聚焦该领域，并成功获得一票VC机构的巨额投资。研究表明，环状RNA是一种广泛存在于真核细胞的共价闭环结构。由于其不存在5’帽端及3’聚A尾端能抵抗核酶降解而稳定存在于细胞内。目前科学界已证实，富含miRNA结合位点的circRNA是miRNA的海绵吸附体，可抑制miRNA与靶基因结合，从而发挥miRNA海绵效应，上调靶基因的表达，是一类高效率的内源竞争RNA，因此被称为miRNA海绵。其他功能还包括调节选择性剪接、结合RNA结合蛋白及编码蛋白质的作用。由于环状RNA在肿瘤组织中的表达量与其在正常组织中的表达量具有明显差异,所以能作为疾病的新诊断标志物。越来越多的研究表明，circRNA在包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和骨关节炎在内的多种风湿病中都有重要作用。

放眼全球，目前还未有真正的环状RNA药物上市，所有在研管线都处于临床阶段（表1）。而已入局的玩家几乎都是刚起步创业的生物医药公司。

1．Orna Therapeutics

2021年美国的Orna Therapeutics成立，其利用完全工程化的环形RNA——oRNA与新型递送技术结合，比如将CARs直接递送到患者体内的免疫细胞中，开发出原位CAR-T疗法，解决当前免疫疗法的限制性。Orna Therapeutics曾公开了应用oRNA-LNP进行DMD的治疗，可以实现持久高效的蛋白表达。与线性mRNA相比，环形RNA没有游离的末端，无须帽子和尾巴结构，无须修饰核苷酸，其蛋白表达量和表达持续时间均显著优于线性mRNA。不仅如此，oRNA技术还有望在癌症、再生医学、蛋白质替代、传染病和自身免疫疾病等多领域发挥效力。

2．Laronde

与Orna Therapeutics同期创立的Laronde公司，提出了eRNA 的设想。该发明是一种被设计为可翻译的、专有的、闭环的 RNA 结构。由于没有自由末端，eRNA 不会被先天免疫系统或外切酶识别，而且高度稳定，能够延长治疗效果。此外，eRNA 的治疗性蛋白质表达能力是模块化、可编程的，可以实现人体在细胞内外制造肽、酶、抗体、通道和受体。但近期媒体却曝光了将eRNA应用于治疗肽GLP-1的表达和分泌可能存在数据捏造或早期试验不可重复等问题，这使得环状RNA的应用落地受到严重质疑。

3.环码生物

环码生物成立于2021年，目前拥有自主研发的多项专利，如基于II型内含子自剪接核酶的活性可在体外环化任意RNA，该技术具有无序列残留、环化产物均一、环化效率高、反应条件温和等特点，适合于工业化放大。环码生物还建立了一套基于环形RNA的高通量筛选系统可以高效筛选翻译起始元件，目前已完成数百万条序列的筛选并获得了大量翻译起始元件。在此基础上，利用计算生物学的方法建立了针对环形RNA的序列设计优化平台，该平台可以设计优化翻译起始元件及编码区序列从而实现环形RNA的高效翻译。

除了上述三家企业外，全球代表性环状RNA疗法还有圆因生物（以新冠病毒的环状RNA疫苗为代表性产品）、博雅编因（LEAPER™2.0技术，无需引入外源蛋白、通过环状RNA实现RNA编辑)、艾康药业(RNA药物设计与药物递送系统双平台)、科锐迈德（新型成环框架Clean-PIE技术，无需引入外源序列，高效成环）。

表2. 全球代表性环状RNA疗法

单纯就技术研发现状分析，环状RNA确实在实验室或理论层面取得不少丰硕成果。在肿瘤糖代谢紊乱中，科研人员发现环状RNA通过调控转运蛋白和控糖酵解相关限速酶来而调控肿瘤糖代谢；在肿瘤脂代谢紊乱中，包括肝癌、慢性淋巴细胞白血病、喉鳞状细胞癌、神经胶质瘤等疾病中，均有报道环状RNA参与肿瘤脂代谢；在肿瘤氨基酸代谢紊乱中，丝氨酸/甘氨酸代谢紊乱在肿瘤进展中起着重要作用，而环状RNA在结直肠癌中报道会参与丝氨酸/甘氨酸代谢。除了肿瘤，环状RNA在消化系统疾病、炎症等免疫系统疾病的研究也时常见诸报端，所以探究环状RNA与疾病关系，将环状RNA视为疾病IVD体外诊断的新型标志物是极有价值和意义的研究方向。

但要将技术落地形成产业化，还需进一步的临床试验提供确凿证据。所以环状RNA技术到底是冉冉升起的新星还是一闪而过的流星？只有在全球众多科研人员的共同努力下，环状RNA神秘面纱才能被揭晓，其身份之谜也会清晰地展现在世人面前，我们既不能盲目崇拜也不能全面否定，相信时间会告诉答案。

参考文献：

1、各公司官网

2、世界首个circRNA疗法公司 Orna 公布最新研发进展，生物世界，20220523

3、被称为Moderna 2.0的RNA公司涉嫌数据造假，相关临床应用被迫停滞，DeepTech深科技，20230619

3、环状RNA在肿瘤代谢中的研究进展，重庆医科大学学报 2023 年第 48 卷第 4 期

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