NK细胞疗法未来的方向
NK细胞来源和供体选择
NK细胞发现于20世纪70年代,主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关。在人体内,NK细胞来源于CD34+共淋巴祖细胞。据估计,NK细胞的半衰期大约为7~10天,它们通过与DC细胞的相互作用发挥关键的免疫调节功能。
NK细胞的来源广泛,包括外周血、脐带血、多能干细胞(ESC和 iPSC)和NK细胞系(如NK92细胞系等) 。所有来源都可以提供具有临床意义的细胞剂量,适合制备CAR-NK,并已过渡到人体研究。每个来源都有优点和潜在的挑战。CAR-NK细胞已成功从包括脐带血在内的不同平台进行工程设计。
▉ 外周血或脐带血来源
原代NK细胞可以从外周血(PB-NK细胞)中收获或来自脐带血(CB-NK细胞)。PB-NK细胞,是2005年由Dario Campana领导的首次成功将CAR构建体递送到NK细胞中的平台。PB-NK细胞为目前正在临床试验的各种产品提供了基础材料。
▉ 诱导多能干细胞来源
iPSC是NK细胞的一个的来源,iPSCs可高效扩增,还能体外分化。通过iPSC可以制造大量遗传背景一致的NK细胞产品。iPSC的制备需要种子细胞少,可大量培养,成本较低,可实现自体供给,免疫原性较低。
iPSC来源的NK细胞有两个缺点,第一,表达低水平的CD16。第二,iPSC可能含有“表观遗传记忆”,而这可能会影响与供体细胞不同的特定细胞谱系的发育。
▉ NK细胞系来源
NK-92是第一个获得美国FDA批准进行临床试验的NK细胞,是一种均匀的、永生的NK淋巴瘤细胞系,可以离体扩增。NK-92细胞缺乏大多数KIRs的表达,因此不太可能被抑制。
然而,在患者给药之前需要照射NK-92衍生的细胞产物,这影响体内的长期持久性和整体性治疗潜力。另一个缺点是,由于缺乏CD16表达,NK-92细胞缺乏通过ADCC介导细胞杀伤的能力。
图3 不同来源的NK细胞的优点和局限
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如何增强NK细胞功能
CARs是合成的融合蛋白,包括细胞外抗原识别域和触发细胞活化的细胞内信号传导部分。CARs可以在免疫效应细胞上表达,以重新编程其对特定靶点的特异性。CAR-T细胞疗法是第一个出现的。此后,传统上为T细胞设计的CAR已被用于CAR-NK细胞的产生,研究表明这些细胞可以靶向特异性肿瘤,同时保持理想的安全性。细胞内抗原以肽-HLA复合物的形式存在,通过TCR检测。工程NK细胞表达TCR可以检测这种肽。TCR-NK细胞,被证明可以引发抗肿瘤反应。
▉ NK细胞衔接器
NK细胞衔接器,可以将NK细引导到肿瘤部位,通过触发NK细胞上的激活受体来引发强烈的抗肿瘤反应,同时结合肿瘤细胞上的目标抗原。开发策略包括三个特异性或四个特异性设计,靶向肿瘤上的多种抗原,或通过交联细胞因子部分,促进NK扩增和存活,旨在增强抗肿瘤作用。细胞衔接器的使用,因此代表了一种更简单,成本更低的制造工艺,来提供能够诱导CAR样活性的产品。
图4 CAR设计的原则和策略
改变肿瘤的代谢构成或修改免疫细胞中的基因表达程序,以保护它们免受TME中抑制性代谢物的侵害; 通过小分子抑制剂或拮抗抗体阻断肿瘤细胞上的CD73克服腺苷介导的免疫抑制。
临床研究表明,NK细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面具有安全性和有效性。重要的是,无论采用哪种方法,NK细胞疗法都一直显示出良好的安全性。迄今为止,没有观察到CRS或GVHD。然而,大多数报道的成功仅限于血液系统恶性肿瘤,并非所有患者都对NK细胞治疗有反应,有些患者最终会复发。
无论如何,CAR-NK 细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域,对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。相信,CAR-NK细胞疗法可能会导致肿瘤免疫治疗的革命性进展。
参考资料:
[1] Laskowski, T.J., Biederstädt, A. & Rezvani, K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy.Nat Rev Cancer (2022).
[2] Maskalenko et al., Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders. Nature Reviews Drug Discovery, (2022).
[3] Le Saux and Schvartzman Advanced Materials and Devices for the Regulation and Study of NK Cells. Int. J. Mol. Sci., (2019).
[4] Zhang et al.,. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside. Biomarker Research,(2022)
来源:干细胞者说
E.N.D
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