2023年再次延续了上一年的趋势，来自全球TOP10大公司所贡献的研发管线数量越来越少，仅占4.09%，与营收、市值等呈现的“二八效应”几乎完全相反。不过来自中国的药企增添了一抹异色，在榜的中国药企从2家增至了3家，恒瑞、复星去年进榜，石药今年进榜，其中恒瑞三年间在研管线数量增加了一倍。近日，国际知名咨询机构Informa/Citeline公司发布了《2023年医药研发年度回顾》，截至2023年1月，全球共有21292种药物正在开发，同比增长5.89%，虽然低于五年来复合年增长率6.9%，但该机构认为这证明制药行业经历了三年疫情动荡期已经稳定下来了。Citeline在报告中评选出了TOP25管线规模的制药公司，罗氏制药取代了诺华蝉联6年的榜首地位，武田依旧排位第三。中国药企新加入了石药，加上原来的恒瑞、复星达到3家。其余的TOP25似乎没有什么变化，不过没有变化就是最大的变化。这或许可以被视为一种稳定而非停滞不前的标志，原因是虽然并购活跃度有所恢复，但更多的研发仍然集中在生物技术公司。而在研发层面，不仅是基因与细胞疗法等前沿领域管线增速有所放缓，Citeline统计，2022年新发现的药物靶点数量并不理想，只有94个靶点首次用来开发针对性药物，创下5年来的新低。
从总体来看，全球TOP25管线规模的制药公司中只有5家公司呈现或上升或下降的趋势，其中罗氏取代了诺华蝉联6年的榜首地位，恒瑞自去年上榜后持续攀升，诺和诺德和石药作为两家新上榜的公司，分别排在第19名和第23名。此外，来自日本的两家公司呈现了下降趋势，安斯泰来从第19名降至第26名，住友制药从第25名降至第28名。不过就像Citeline在报告中提到“凡事不要只看表面才是明智之举。”总体而言，之前并没有哪一年的变化如此微小，Citeline认为这或许可以视为一种稳定而非停滞不前的标志。TOP25公司中有17家公司的研发管线数量有所减少，前年数量最多的诺华为232项，去年减为213项，今年又减到了191项。今年排名第一的罗氏也从前年的227项减到了今年的194项。去年，Citeline在报告中指出，生物制药并购在2021年明显降温，2021年前十大生物制药并购交易总价值接近530亿美元，远低于2020年的970亿美元。这一趋势在2022年被放大，2022年交易形势仍然低迷，全年仅报告了81起并购，低于2021年的116起，并继续呈下降趋势。值得注意的是，去年排名前十的公司中，武田、强生和默沙东甚至没有报告任何的相关交易。不过这一趋势在2023年或许正在缓和，4月，默沙东官网披露，公司正就收购生物技术公司Prometheus Biosciences进行后期谈判，拟以200美元/股进行收购，总额约为108亿美元。Prometheus是纳斯达克市场为数不多市值超过百亿美元的制药公司。另一方面，Citeline用一句话来概括了今年大公司的趋势：“主角的作用越来越小。”实际上，大公司们的“主角”光环越来越弱，2023年仅仅是延续了这一趋势。据统计，排名前10的公司仅占管线份额的4.09%，去年这一比例还有4.63%，相比起来进一步大幅下降，而排名前25的公司管线份额也从8.51%下降到了7.6%。然而，小配角（即只有一种或两种药物的公司）所做的贡献，却从16.91%上升到了17.53%。还有一个明显的变化是，大公司们赚钱越来越难。直接的结果就是，大公司们似乎越来越专注于回报更高、更快的领域。Citeline报告显示，2021年排名前10的公司中有8家在全部14个治疗领域中都至少开发出一种药物，而2022年前10的公司中，这一数字降为3家，其余七家都没有激素产品或抗寄生虫药物。不过这也不足为奇，这些药物开发成本高，但使用越广泛，越容易失效，这只会加重大公司的赚钱负担，没点“家底”很难持续。因为相较于专心技术，盈利次之的生物技术公司，背负业绩指标或许是大公司们最大的枷锁，然而现在对他们而言，赚钱也越来越难了。德勤在报告《把控数字化趋势:衡量2022年医药创新的回报》中指出，全球TOP20制药公司的新药研发平均周期从2021年的6.9年增加到了2022年的7.09年，研发投入也从2021年的19.86亿美元增加到了2022年的22.84亿美元，这显示大公司们正在花更多的钱获得更小的回报。今年TOP10公司明显的变化是，虽然抗肿瘤新药研发仍然是投入最大的领域，但消化/代谢疾病正在分散他们的资源，礼来已经将代谢类疾病作为其重点。中国药企成为“停滞不前”的TOP25公司中的一抹异色，今年上榜的中国药企增加到了3家：恒瑞自去年上榜后持续攀升，石药成为首次进榜的中国公司，复星医药依旧延续去年的排名。值得关注的是，Citeline统计，恒瑞在2021年在研管线数量为52项，一路飙升到了今年的106项，按照这一增长速度，恒瑞冲进前十或许也指日可待。从制药管线数量来看，恒瑞在2022年有96个，如果按此排名，能够排到第5，与BMS水平相当，甚至远超了强生、AZ、默沙东等老牌MNC。据悉，2022年，恒瑞的累计研发投入达到63.46亿元，同比增加2.29%，研发投入占销售收入的比重同比提升至29.83%。已上市自研创新药增至12款，位居国内同行业前茅，同时公司引进1类创新药林普利塞也获批上市，另有80多个自主创新产品正在临床开发，260多项临床试验在国内外开展。全球制药行业风起云涌，成熟的疗法不断稳定自己的江湖地位，新靶点的出现推动行业向前发展。抗癌、免疫类治疗依旧获得大家最多的目光，基因治疗再次位列第三，但其增长速度已显著放缓，增长率为6.3%，而去年的增长率为23.3%。在经历冰与火的考验后，细胞与基因治疗仍是制药行业的主要关注点。Citeline数据显示，在过去20年中，有2083种基因疗法与2049种细胞疗法正在开发中，同时有1197种疗法是二者都有涉及。
当然，对细胞与基因治疗中载体的开发依旧是最火爆的领域。其中，腺相关病毒载体在基因治疗中使用最为普遍，并且这种病毒载体最常用于体内基因治疗。今年正在开发的腺病毒载体略有增长，数量为483，而去年的数字为466，不过，绝大多数载体仍处于临床前开发阶段。慢病毒更常用于细胞的体外转染，此类药物既属于基因治疗又属于细胞治疗。在过去的一年中，研发慢病毒载体的总项目数量从279下降到241，其他类别的载体数量同比往期没有太大变化。在细胞治疗中，关于T细胞疗法的开发仍然最普遍，今年总数从909种增加到976种。近两年，CAR-T、TCR-T、TILs以及CTL四大基于T细胞的免疫疗法取得前所未有的突破。紧随其后的是干细胞，报告指出其数量从448种略微下降到437种。对比来看，临床前仍然是大多数细胞疗法的研发阶段，但是干细胞疗法进入临床后期的比例显著高于T细胞疗法。值得注意的是，细胞疗法也越来越多元化，目前还有19种“非主流”细胞类型被利用或用于研究潜在的治疗方法。在靶点机制层面，PD-L1相关的开发依旧是最多的，虽然直观来看这一靶点的开发越来越卷，但是该靶点从第二位上升至第一位也证明了其开发的潜力仍然存在。而今年的第二、三名靶点都是血液肿瘤中应用广泛的靶点，第四名是乳腺癌研究中较为重要的靶点，这都与高发的肿瘤疾病相关。值得注意的是，排名前10的靶点中有8种都是治疗癌症的蛋白质靶点。其中引人瞩目的是，在今年AACR、ASCO被热议的KRAS靶点以24.1%的增幅位列前10。KRAS一直以来都被认为是难以成为药物的靶标，由于其基因家族的复杂性使得其靶点的研究变得非常复杂，KRAS可以进一步细分为多个亚型，包括G12C、G12D、G13D等。目前，针对KRAS G12C的药物已经非常抢手，且在KRAS G12C内卷的环境下，一些企业开始将目光投向KRAS基因的其他突变位点。总体来看，Citeline认为，2022年新发现的药物靶点数量并不理想。只有94个靶点首次出现正在开发的针对性药物，创下5年来的新低，但这也可能只是过去两年数量形势大幅转好之后的回落。这是最好的时代，这是最坏的时代。面对新旧疗法的博弈、新靶点的强势出现，药企们都争相成为这场浩浩荡荡医药革命中推进时代进步的“主角”。内容来源：Informa/Citeline公司报告《2023年医药研发年度回顾》