细胞基因治疗CDMO市场全景

细胞基因疗法 2023-05-27

收录于合集 #行业研究报告 121个

一细胞基因治疗CDMO行业简介

生物制药CDMO（Contract Design & Manufacture Organization）是生物制药的合同研发生产外包组织，主要是为了满足制药企业对于研发阶段或商业化阶段将部分生产外包的需求。由于创新药领域不断发展、研发成本和风险高企，越来越多生物制药企业会选择CDMO服务，从而节约成本、控制风险并提升研发效率。细胞基因治疗（CGT）行业也不例外。

目前，CGT行业已然成为最具发展潜力的全球性前沿医药领域之一。中国在这一前沿领域上的跟进动作上显得十分迅速。自2015年开始，中国CGT相关的临床试验数量快速增长。根据Frost & Sullivan的相关报告数据，2015到2020年间，中国累计开展了约250项CGT临床试验，已成为临床试验开展数量仅次于美国的地区，年复合增长率超过60%，位列全球第一。

在紧锣密鼓开展的一系列研究下，2021这个被业内人士广称为“基因细胞治疗年”的年份，开始有一系列亮眼成果闪现。截至2022年3月，美国FDA已批准在售CGT产品20个，其中8个为基因治疗产品。欧洲EMA已批准在售CGT产品12个，其中6个为基因治疗产品。

中国CFDA批准上市的CGT药物有：上海三维的重组人5型腺病毒注射液（安科瑞）、深圳赛百诺的重组人p53基因腺病毒颗粒（今又生）、复星凯特的CD19 CAR-T产品（益基利仑赛注射液）和药明巨诺的CD19 CAR-T产品（瑞基奥仑赛注射液）。根据FDA推测，2020-2025年期间，每年将有10-20个CGT产品上市，至2025年全球范围内预计有超过50个CGT产品获批上市。

另外，根据弗若斯特沙利文分析，预计2025年CGT全球市场规模将高达305.4亿美元，其中中国市场在2020-2025年期间将以276%的比率飞速增加。

图1 全球及中国CGT市场规模（2016-2025（估计））数据来源：弗若斯特沙利文分析

随着中国第一批基因细胞治疗企业的研究成果逐渐落地，市场上泛起的热切期待夹杂着对未来发展的美好憧憬，吸引着大批的“掘金者”——CGT研发企业如雨后春笋般出现，而此刻，“卖水人”——CGT CDMO的春天也悄然来临。

与传统药物研发相比，基因疗法和细胞疗法需要的研发投入更高。根据Frost & Sullivan的报告，细胞和基因疗法在发现和临床前阶段的研发费用在9亿美元至11亿美元，临床阶段的费用在8亿美元至12亿美元。因此，在基因疗法和细胞疗法研发领域，对于利用专业的外包研发生产团队以降低成本的需求很高。由于较快的行业增速以及较少的企业数量，基因治疗的CDMO目前正处于供不应求的状态。

二深入剖析CGT CDMO发展的必要性

对于初创企业来讲，在企业发展早期，资金、团队、过往经验方面都存在一定的短板，如何降低药物研发风险，提升研发效率加快产品管线推进进程以顺利获得融资是企业家首要考虑的问题。如何解决这些问题，构成了CGT企业将相关业务外包给CDMO的动机。主要原因包括：

1、降低早期研发生产风险以及成本。对初创企业来讲，风险控制是需首要考虑的。在早期研发过程中，往往存在很多的不确定性；不确定性大，成本风险就会很高。CGT CDMO公司通常拥有大型细胞或载体库，可以帮助药企选择适合的细胞或载体，并进行优化，从而减少试错成本，并提高研发成功率。

2、缩短企业研发周期。由于细胞与基因治疗中使用的病毒载体具有高度多样性和复杂性，所以其大量制造不仅非常耗时，而且需要数年才能构建相关的专业知识体系。很少有初创公司拥有足够规模的工厂或专业知识来制造用于临床试验的病毒载体。

3、满足监管机构对于产品质量、安全上的合规要求。企业如果自行搭建生产平台，在缺乏一定的经验前提和专业认识的情况下，平台的很多产品可能达不到监管机构的标准要求。专业CDMO凭借其丰富的生产平台和严格的质检措施可以解决企业对于产品在合规性上的担忧。由此可见，一个具备成熟技术的专业CDMO对基因细胞治疗的研发与生产具有重要推动作用。

当然，以上几点原因其实在很大程度上也适用于其他领域CXO的应用需求场景，但CGT CDMO不同的几点还在于，CGT领域的生产外包率远远高于其他领域以及CGT CDMO在解决市场需求的延续性上也“更胜一筹”。

据J.P.Morgan 统计，CGT CDMO行业的外包率预估超过65%，而小分子和大分子CDMO的行业外包率目前约在40%附近。不仅是初创企业对于CCGT CDMO有强烈的需求，成熟的CGT研发企业也在积极寻求专业CDMO的服务；CGT行业的繁荣发展和未来前景为CGT CDMO的持续发展提供了足够大的想象空间。

与传统药物研发相比，CGT行业需要的研发投入更高，因此，CGT企业对于利用专业的外包研发生产团队以降低成本的需求很高。CGT产品相比传统化学药更高的研发生产要求是导致CGT行业研发费用高的主要原因之一。基因/细胞治疗研究曾经在过去的很长一段时间中，因为安全性问题被停滞。在近几年行业复苏后，为了保证产品的安全性，对于GMP体系的建立提出了极高的要求。

因此，CGT行业对于研发和生产的要求远远大于传统药物。以CAR-T疗法为例，因其具有不同于传统化药和生物药的诸多特点，对包括细胞培养和基因稳定要求高，对环境极其敏感，易受多种因素（温度、二氧化碳浓度、湿度）的影响。而作为递送外源基因的载体，病毒载体需要同时满足能严格控制外源基因表达、实现持续且可控的治疗作用、具有靶细胞特异性、低毒副作用等相关条件。

目前，CGT产品开发的主要瓶颈之一即是病毒载体工艺及大规模GMP生产的工艺复杂、产能短缺和制备周期较长，这也限制了整个CGT行业的发展，同时也是CGT产品标出“天价”的主要原因之一。病毒载体的生产被公认是CGT行业的主要挑战和业界攻克方向，影响着CGT公司能否顺利地从小规模试验转向大规模商业化生产。FDA前局长Scott Gottlieb博士曾表示“病毒载体的工业化量产能力是制约基因药物发展的瓶颈之一。”他还指出，基因治疗标准审查时间有大约80%花在了生产和质量问题上。

复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和大规模生产、严苛的法规监管要求、有限的产业化经验，使得CGT产品相比传统制药更加依赖CDMO。CGT CDMO相较于其他领域外包需求“更胜一筹”的持续性体现在成熟CGT对于CDMO的积极需求上。以推出全球首款CAR-T产品的跨国大药企Novartis为例。Novartis与CDMO企业Oxford BioMedica公司签订了数年的合同，为其已上市基因疗法产品Kymriah提供制造过程中所需要的病毒载体。包括像联合推出Yescarta、Tecartus等CAR-T产品的Kite/Gilead也赫然签订了CDMO外包服务协议。

通过将部分关键试剂/非核心辅料产品外包，药企可以将精力集中在药物的研发和临床试验上，而无需浪费更多的时间来建立符合GMP标准的相关生产设备和其它资源。

除去CGT初创/上市企业对于CDMO本身的需求之外，判断CGT CDMO市场需求是否可持续的另外一点，在于CGT行业的未来发展趋势。

CGT为肿瘤、罕见病、慢病及其他难治性疾病提供了全新的治疗理念和手段，具备了一般药物可能无法企及的长期性、治愈性疗效，有希望彻底治愈疾病。因此，伴随CGT的研究在很早之前就已经大量展开。国外几款CGT产品的连续获批，更是刺激了全球对于CGT产品研发的热情。

据《Alliance for Regenerative Medicine 》数据统计，2020年处在临床研发阶段的细胞和基因疗法药物的数量为1220项，相比2015年的631项实现翻倍。我们可以直接感受到细胞和基因疗法行业的研究数目呈爆发式的增长。有文献预测，2026年细胞和基因疗法药物临床项目数量有可能达到11000项，倘若真的实现，就意味着细胞和基因疗法行业以及相关的CDMO行业将进入爆发式发展阶段。

三CDMO优势性体现

以病毒载体工艺及大规模GMP生产工艺为例

基因递送是CGT中的关键挑战，技术迭代速度较快，是CDMO平台化价值的体现。

基因递送方法可分为三类：（1）非病毒载体+化学方法，主要利用脂质体及其类似物如阳离子多聚体、融合脂质体等递送遗传物质，主要优势为制备简单、无免疫原性、可运载不同大小，不同类型的遗传物质等；（2）非病毒载体+物理方法，主要利用电穿孔、基因枪等方法提高细胞膜通透性、或直接将遗传物质送入靶细胞；（3）病毒载体，通过病毒感染细胞实现基因的递送；上述三类方法中病毒载体对DNA进行进一步包装，由于适用范围广、高通量、可整合的特点，最常用于细胞基因治疗（2002-2017年CAR-T临床试验中95%使用病毒载体）。

我们认为对于细胞基因治疗CDMO而言，病毒载体是当下已被验证最为充分的技术路径，短期看需求量大，为CDMO创造机会。而长期随着新型递送系统如纳米脂质颗粒结合基因编辑等技术的发展，不排除技术迭代的可能，头部CDMO公司应当具有自主研发能力支撑技术平台的拓展。

病毒载体可分为整合型与非整合型，慢病毒（整合型）与腺相关病毒（非整合型）成为应用主流。从载体类型看，病毒载体可分为整合型与非整合型病毒载体，前者将治疗基因整合到宿主基因组中，实现编码转基因的长期表达；后者治疗基因在细胞核中表现为独立的染色体外元件，表达水平较高但表达时间短；从生产方式看，病毒载体分为复制型病毒载体与非复制型病毒载体，复制型病毒载体可将RNA逆转录为cDNA，在整合酶介导下将cDNA插入到核区，再通过宿主细胞对cDNA的转录完成新病毒的复制；非复制型病毒则需要包装系统，通过共转染的方式得到病毒组装所需的各类组件，完成病毒载体的组装。

整合型病毒中的慢病毒与非整合病毒中的腺相关病毒应用比例不断提高，成为当前病毒载体中的主流。我们以2020年英国ATMP（前沿治疗药物）临床试验中的基因递送载体为例，腺相关病毒占比达39%（非整合型病毒），慢病毒占比为37%（整合型病毒），是最主流的病毒载体。

主要原因为：1）慢病毒（以HIV-1病毒为基础，也是逆转录病毒的一种）相对逆转录病毒（一般指γ-逆转录病毒）有更强的嗜性，能够感染非分裂细胞，同时在安全性上较逆转录病毒有所进步；2）腺相关病毒（AAV）的宿主范围极为广泛，可长时间稳定地表达目的基因，同时其免疫原性较低，因而在非整合型病毒中应用较多。

慢病毒生产的难点之一在于共转染质粒的设计，病毒的安全性与稳定表达能力是主要考察指标。慢病毒载体的包装系统一般由两部分组成，即包装成分和载体成分。包装成分由HIV-1基因组去除了包装、逆转录和整合所需的顺式作用序列构建，能够反式提供产生病毒颗粒所必需的蛋白；载体成分则与包装成分互补，即含有包装、逆转录和整合所需的顺式作用序列，同时具有异源启动子控制下的多克隆位点及在此位点插入的目的基因。

慢病毒包装系统已演替到第四代，其安全性与稳定表达能力大大提升。慢病毒的安全性问题主要包括：1）序列片段的随机插入导致致瘤性；2）复制型慢病毒（RCL）的产生导致额外的感染性病毒颗粒。

在维持慢病毒稳定表达能力的基础上，慢病毒包装系统不断改进以优化上述安全性问题，包括：1）敲除非必需的HIV辅助蛋白（第二代）；2）敲除HIV tat基因（HIV反式激活因子基因）同时让促进HIV基因表达的Rev基因单独表达，并将包装质粒的5’LTR启动子替换为CMV等启动子，形成4质粒系统以降低RCL风险（第三代）；3）减少野生型HIV-1基因组的大小，并通过重新定位将HIV-1包装序列转移到患者细胞，降低剪接成靶细胞的可能从而提升安全性。（第四代）

图2 慢病毒包装系统的质粒设计

资料来源：addgene，moleculartherapy，东吴证券研究所

慢病毒生产的难点之二在于质粒瞬转的工艺控制与GMP工艺放大的困难，主要考察指标包括纯度、滴度、及其他安全性指标。

纯度：由于慢病毒生产需要3或4质粒瞬转，其工艺控制较难，生产过程易遭受未成功组装病毒的污染，而下游的纯化富集同样会对慢病毒产品造成污染。慢病毒的质量控制包括对BSA（牛血清蛋白）、HCP（宿主蛋白）、HCD（宿主DNA）、核酸酶、胰蛋白酶、质粒等残留的检测。

工艺放大：常用的慢病毒生产细胞为293T细胞系，这类细胞可以在没有贴壁载体的情况下迅速悬浮生长，适应商业化的大规模慢病毒GMP生产。但稳定的悬浮细胞的培养需要对细胞系进行驯化，需注意多次传代后的细胞株稳定性，并需要利用3D悬浮培养系统等设备完成生产。

其他安全性指标：除检测RCL外，慢病毒还需通过支原体、内毒素、无菌检查等放行检测。

表1 供慢病毒载体大规模GMP生产的主要细胞系（2016年）

资料来源：moleculartherapy，东吴证券研究所

腺相关病毒生产的难点：1）多质粒瞬转法，生产规模&滴度&质粒转染效率受限，且较为耗时；2）构建稳定细胞系，构建辅助腺病毒、AAV生产用细胞系时,可能产生较大的细胞毒性。采用HSV-1辅助制备AAV时，HSV-1病毒具有潜在的致病性和免疫原性，且其包膜蛋白容易受损，后续纯化困难；3）杆状病毒表达系统，杆状病毒质粒较大，杆状病毒大量扩增过程中AAV元件表达框的稳定性弱，杆状病毒的基因组稳定性易受传代影响，毒种库的生产成本较高，杆状病毒及DNA相关物质残留等。

主要考察指标：上游考察关键工艺的开发与验证，如多质粒瞬时转染或加入辅助病毒等工序中，应考察关键工艺参数的控制范围及中间体验收标准，如不同载体配比、转染试剂用量、辅助病毒与生产细胞的感染复数等。

下游主要考察产品相关杂质、过程相关杂质的去除效率。病毒包装用质粒应进行鉴别、含量、纯度、宿主细胞DNA残留、转染效率、细菌内毒素、无菌等质量控制;病毒收获液应控制外源因子（无菌、支原体等）、外源病毒、目的病毒等检测；rAAV原液与制剂放行项目一般包括外观、理化性质（pH值、渗透压）、病毒滴度（物理滴度、感染滴度）、纯度（蛋白残留、吸光度比值、宿主DNA残留、质粒DNA残留、核酸酶残留等)、效力（目的基因表达、体外活性、体内活性等）、安全性（内毒素、无菌、rcAAV等）。

表2 基于AAV的临床产品放行检测考察项

来源：东吴证券

总结CGT领域病毒载体工艺及大规模GMP生产的工艺流程，我们认为从经济效益的角度看，专业化分工是未来行业发展的必然趋势，这主要体现在：

1）复杂工艺流程下，药企与CDMO公司间技术间存在互补。质粒、病毒载体、非病毒载体、细胞工程各有难点，企业很难在全部技术领域专精。

2）技术迭代速度快，真正具有技术壁垒公司能够获得极大话语权。以递送系统为例，CRISPR等新技术的出现可能迅速重塑行业格局，专注细分领域的CDMO公司承担的风险更小，也具有更多的灵活性和更快的研发速度。

3）企业前期投入较大，而可变成本相对可控。厂房、人员培训、自动化设备、质量检测等是CGT企业主要的前期投入，同时GMP等认证对于初创公司的资金、团队和投入时间均是较大考验，药企在GMP生产中心设计、施工、和验收方面也可能欠缺相关经验。规模化下的CDMO公司则压力更小。由于质粒、病毒、细胞工程相对来说较为独立，能够以完整的生产环节进行外包，具有独特技术平台优势的CDMO公司具有较大竞争力。

然而，CGT领域的研发生产外包也存在较大挑战，最重要的限制因素是药企对知识产权泄密的担心。尽管当前来看国内企业出于自身发展和对IP泄露的担心外包意愿受限，但我们认为随着CGT产品商业化的加速到来，企业间竞争格局的成型、以及异体疗法的突破，拥有工艺开发优势和经验（know-how）的CDMO公司势必能获得药企的青睐。

四细胞基因治疗CDMO市场规模

CGT产品的研发和生产不同于传统药品，主要体现以下几个方面：

一是细胞的数量，细胞是CGT的基础，细胞的数量及质量对于疾病的治疗有着至关重要的作用。一旦细胞的数量和质量不能规模化和标准化，治疗成本将会大大增加，治疗效果将会大打折扣。

二是细胞的稳定性。在研发与生产具有特定功能的细胞过程中，需要大规模的细胞增殖，在此过程中可能发生基因及核型不稳定的情况，影响治疗效果。

三是质粒、病毒等载体的生产规模和纯度是影响成本和疗效的关键。

四是CGT产品在生产、转运、传输、治疗等过程中易受多种因素影响。据2019年J.P摩根大会，高质量的质粒和病毒载体是CGT商业化过程中的关键环节，制造定制病毒的费用占生物技术公司开发预算的1/3以上。

因此，规模化的载体生产能力将是降低研发成本、上市后获得价格优势的关键点。

CGT的发展离不开成熟的制造业，合同定制研发生产公司（contract development and manufacturing organization，CDMO）以丰富的生产开发经验、成熟的生产工艺条件、良好的生产质控体系，给细胞制造业的成熟带来了新的契机。

CDMO从临床前研究、临床试验到商业化生产阶段与企业的研发、采购、生产等整个供应链体系深度对接，为企业提供了全方位的工艺研发及规模化生产服务，大大降低了企业研发和生产成本，提升了产品的上市速度。

目前，国内外已有不少CDMO企业布局CGT产业。据弗若斯特沙利文分析，全球CGT的CMO/CDMO市场规模在迅速增长中，预计在2025年达到百亿美元。

图3 细胞基因治疗CMO/CDMO的全球市场规模（2016-2025（估计））

数据来源：弗若斯特沙利文分析