疗效-安全性评价，得考虑个体差异
新英格兰医学杂志刊出的一篇综述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中[1]，作者认为当临床试验的主要结局阳性时，还应当考虑11个问题。（表1）
表1 主要结局阳性时应当考虑的问题
1. P<0.05就是强有力的证据吗？ |
| 2. 治疗的获益有多大？ |
| 3. 主要结局在临床上是否重要（以及内部一致性如何）？ |
| 4. 次要结局是否支持研究结论？ |
| 5. 研究结论是否在重要的亚组之间保持一致？ |
| 6. 临床试验的样本量是否够大？ |
7. 试验是否提前终止了？ |
| 8. （治疗的）安全性问题是否抵消了治疗效果？ |
| 9. 治疗效果和安全性之间的平衡是否存在患者特异性？ |
| 10. 研究设计和执行是否有缺陷？ |
| 11. 这些结果适用于我的患者吗？ |
如对问题8所述，一项治疗措施是否具有临床推广价值要综合考虑其疗效和安全性。然而，即便从人群角度看该措施的治疗价值远大于不良反应风险，在具体到个体水平时未必能得到相同的结论。因为，该措施的疗效-安全性关系可能因人而异，例如，某些患者具备的特征可能使其不能获得明显治疗效果，或者使患者容易发生严重的不良反应，这些个体可能不适合使用该治疗措施。
现实中有很多药物都具有这样的特征，比如氨基糖苷类抗生素，某些基因突变的儿童使用后将导致不可逆的听力受损；喹诺酮类抗生素可影响儿童软骨发育；大多数经肝肾代谢的药物都要求患者具有一定的肝肾功能等。研究者在临床试验中，应当尽可能地识别出不同类型患者的疗效-安全性关系，以正确识别适合该治疗措施的人群。
在这个过程中，研究者可能需要借助于统计学模型，其基本原理为：以患者疗效，或不良反应情况为因变量，以可疑因素为自变量建立模型，如Logistic模型、普通线性回归模型、Cox回归模型等，识别出与患者获益和发生不良反应相关的因素，用以指导患者的治疗。下面介绍一个实例，读者可予以借鉴。
针对DAPT试验[2]，研究者进行了进一步的研究[3]。研究者使用多变量统计模型对患者发生心梗或支架血栓的风险，以及患者发生大出血的风险进行了预测，以找出相应的危险因素（表1）。除了治疗组别外，模型中还纳入了9个患者特征变量及操作特征变量，用以预测患者发生缺血或出血的风险。表1中列出了所有有统计学意义的变量。
表1. 多变量分析结果
注：如自变量对应结果为空，说明该变量无统计学意义。
我们可以借助此模型预测不同患者出现缺血或出血事件的可能性，然后决定是否应该采用联合用药治疗。但是该模型并不完美，它没有包括某些已知的预测因素，也没有将死亡率考虑在内，并且缺乏外部验证，否则该分析内容将对指导患者个体化治疗非常有帮助。
评价治疗措施与患者个体水平的适用性充分考虑了患者的个体差异，即符合循证医学的要求也是个体化医疗的具体体现。对于患者而言，可以获得可靠性最大的治疗，又避免了医疗资源的浪费，应当受到所有科研人员和医务人员的重视。
参考文献
1. N Engl J Med. 2016;375(10):971-9.
2. N Engl J Med 2014;371:2155-66.
3. JAMA 2016;315:1735-49.
精彩回顾：
我们建了一个微信群，有临床研究设计或统计学方面的难题？快加小咖个人微信（xys2016ykf），拉你进群，和其他小伙伴们一起交流学习吧。
点击左下角“阅读原文”，看看医咖会既往推送了哪些有意思的内容。还可以到医咖会公众号下方的自定义菜单，点击“直接搜索”，查找你想了解的内容。