盘点：糖尿病患者中非他汀类降脂药对心血管影响的临床试验

2017年初，《Lancet Diabetes Endocrinol》杂志上发表了一篇综述^[1]，聚焦2型糖尿病患者的心血管结局。前两期我们分别总结了有心血管益处和安全性降糖药物的临床试验，本期继续给大家介绍使用非他汀类降脂药物对心血管的影响。

非他汀类降脂药对心血管影响的临床试验发现有两类非他汀类药物不仅具有良好的心血管安全性和耐受性，还对心血管结局有良好效果。

依折麦布与他汀类药联合用药

依折麦布与他汀类药联合使用时可使LDL额外降低20~25％。IMPROVE-IT^[2]试验招募18144名急性冠脉综合征患者，将其随机分配至干预组接受10 mg依折麦布与40 mg辛伐他汀联合治疗，或对照组仅接受40 mg辛伐他汀治疗。

干预组的联合治疗LDL平均浓度显著降至1.4 mmol/L（54 mg/dL），对照组则降至1.8 mmol/L（70 mg/dL）。联合治疗降低复合心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中、不稳定型心绞痛入院和接受冠脉重建）的发生风险，HR：0.94 （95%CI：0.89–0.99）。

试验中约27％研究对象基线时患2型糖尿病，亚组分析发现依折麦布与辛伐他汀联合治疗获得的心血管益处与在全部研究对象中发现的结果相似。既往有限的研究认为使用依折麦布可导致预设的安全终点事件如肌肉、胆囊或肝脏副作用，但IMPROVE-IT试验未发现对照组与干预组间副作用存在差异。

PCSK9抑制剂

无论是否与他汀类药物联合使用，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的单克隆抗体均可使患者的LDL降低60％及以上。

PCSK9抑制剂适用于各类患者群体的心血管风险管理，包括杂合子型家族性高胆固醇血症患者、使用最大耐受剂量后未达到LDL目标的有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危风险或共患ASCVD的患者、对他汀类药物耐受的有ASCVD高危风险或共患ASCVD的患者，因此PCSK9抑制剂十分具有前景。

有关PCSK9抑制剂能否降低心血管风险的临床试验在进行中。来自evolocumab的随机开放试验（OSLER^[3]）和alirocumab的短期随机安慰剂对照试验（ODYDDEY^[4]）的初步证据也证实了前述观点。

这2项试验均将LDL控制在较低水平即约1.3 mmol/L（50 mg/dL），且使心血管风险降低约50％。虽然目前的分析只是探索性的且纳入的结局事件有限，但其结果与目前的流行病学结论一致——PCSK9基因功能丧失可致心血管疾病风险增加。

用PCSK9抑制剂治疗的干预组出现注射部位反应、神经认知副作用和非特异性副作用（如关节、肌肉、四肢、头部疼痛和疲劳），但肝酶和肌酸激酶浓度与对照组则没有差异。

PCSK9抑制剂evolocumab和alirocumab使脂蛋白a这一非典型心血管危险因素的血清浓度降低约25％。这两种PCSK9抑制剂的疗效对是否合并2型糖尿病没有影响。OSLER试验中基线合并2型糖尿病患者占13％，ODYSSEY试验中则占34％，亚组分析发现其疗效在合并2型糖尿病和非合并2型糖尿病患者中相似。

一项利用个体数据的Meta分析^[5]发现，与安慰剂相比evolocumab使2型糖尿病患者的LDL降低60％（95％CI 51–69%），与依折麦布组相比则降低39%（95％CI 32–47%）；在未患2型糖尿病的研究对象中结果相似，与安慰剂及依折麦布相比，evolocumab可使LDL降低幅度分别为66％（95％CI 62–70%）和40％（95％CI 36–45%）。由于心血管结局事件例数有限难以得到有统计学意义的结果，故以上研究未能按是否合并2型糖尿病分析evolocumab对心血管结局的影响。

（注：今年ADA年会上公布了ODYSSEY DM-Insulin和ODYSSEY DM-Dyslipidemia等多项研究的结果，可点击查看：2017ADA年会的6个重磅研究）

至此，我们已经总结了对心血管有益的、有安全性的降糖药以及非他汀类降脂药对心血管的作用，之后我们将探讨现有的这些临床试验结果对2型糖尿病管理的影响，敬请期待。

参考文献

1. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):391-402.

2. N Engl J Med. 2015; 372: 2387–97.

3. N Engl J Med. 2015; 372: 1500–09.

4. N Engl J Med. 2015; 372: 1489–99.

5. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(5):403-10.

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