2型糖尿病口服药物治疗指南综合解读
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会联合医咖会推出：研医论道。针对糖尿病领域的指南、最新文献、会议资讯，学会专家深度解读，全方位剖析领域热点！第8期由解放军总医院第一附属医院的刘敏和尹士男教授带来多个糖尿病指南的综合解读。本栏目将持续更新，敬请关注！
随着新型口服降糖药的上市应用，有关2型糖尿病口服药物治疗的指南近期纷纷进行了更新，本文综合了2016年中国糖尿病防治指南、2016年ADA糖尿病诊疗指南、2017年AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明和2017年ACP口服药物治疗2型糖尿病临床实践指南的内容，从口服降糖药的选择和应用流程、二甲双胍一线用药的地位、其他二线口服药的用药选择三个方面进行解读。
口服降糖药物的选择和应用流程
以上指南均提出所有治疗策略的制定应以个体化治疗为原则，综合考虑患者自我血糖监测结果、HbA1c 水平、体重及其他并发症情况，同时还要考虑药物是否在市场上供应、药物价格、患者年龄、医院以及其他健康状况如肾病和肝病，把尽量减少低血糖和增重的风险放在首位。
在此原则上，2016年中国糖尿病防治指南和2016年ADA糖尿病诊疗均把体重作为了一个用药的重要考虑因素。
中国糖尿病防治指南[1]把患者的肥胖情况作为选择口服降糖药的一个重要原则，并在此基础上制定了降糖治疗流程（图1）。
图1. 中国糖尿病指南口服药应用流程
1. 肥胖或超重的2 型糖尿病患者在饮食和运动不能满意控制血糖的情况下，应首先采用非胰岛素促分泌剂类降糖药物治疗（有代谢综合征或伴有其他心血管疾病危险因素者应优先选用双胍类药物或格列酮类，主要表现为餐后高血糖的患者也可优先选用α-糖苷酶抑制剂）。两种作用机制不同的药物间可联合用药。如血糖控制仍不满意可加用或换用胰岛素促分泌剂。
2. 非肥胖或超重的2 型糖尿病患者在饮食和运动不能满意控制血糖的情况下，可首先采用胰岛素促分泌剂类降糖药物或α-糖苷酶抑制剂。如血糖控制仍不满意可加用非胰岛素促分泌剂（有代谢综合征或伴有其他心血管疾病危险因素者优先选用双胍类药物或格列酮类，α-糖苷酶抑制剂适用于无明显空腹高血糖而餐后高血糖的患者）。
2016年ADA糖尿病诊疗指南[2]虽没有依据肥胖来进行用药分类，但强调了：
1. 超重或肥胖的2型糖尿病患者选择降糖药物时，要考虑对体重的作用。
2. 在可能的情况下，减少增加体重的药物。
3. 鉴于二甲双胍对体重降低的显著作用，因此如果没有禁忌证且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。
4. 对某些BMI≥27 kg/m2的2型糖尿病患者，减肥药物的应用、饮食、体力活动和行为的咨询是有效的，必须权衡潜在的益处和潜在的药物风险，如果3个月后患者对减肥药物的应答<5%，或者任何时间有安全性和耐受性的问题，应该考虑停止用药或更改药物及治疗方案。
在综合比较了各类药物在降糖疗效、远期心血管疾病、低血糖、体重、胃肠道不良反应等方面的差异性后，指南均提出了相应的用药流程，总体原则均是依据患者血糖水平进行阶梯式的递增联合用药，在联合用药血糖仍控制不佳的情况下启动胰岛素治疗。
2016年ADA糖尿病诊疗指南[2]建议：
1. 如果没有禁忌证且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。
2. 如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3个月不能达到或维持HbA1c目标，根据药物特性加用第二种口服药物、GLP-1受体激动剂或基础胰岛素。
3. 新诊断的2型糖尿病患者，如有明显高血糖症状和/或血糖或HbA1c水平明显升高，考虑开始胰岛素治疗（单用或联合其他药物）。
4. 对于没有达到血糖目标的2型糖尿病患者，不应推迟胰岛素的治疗。（图2）
图2. ADA指南口服药应用流程
（点击图片可查看清晰大图）
2017AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明[3]详细列出了各种降糖药物的特性（表1）。
表1. 各类口服药特性比较
（点击图片可查看清晰大图）
共识指出：
1. 新发糖尿病或轻度高血糖（糖化血红蛋白＜7.5%）患者，生活方式基础上加用降糖药（最好用二甲双胍），GLP-1受体激动剂，SGLT-2抑制剂，DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类药物亦可作为初始治疗药物代替二甲双胍，α-糖苷酶抑制剂、磺脲类和格列奈类也可以作为患者单药治疗的选择。
2. 在单药治疗血糖尚未达标的患者，二甲双胍应继续作为背景治疗，并与其他药物联合使用（包括胰岛素）。
3. 糖化血红蛋白＞7.5%的患者在生活方式基础上可以二甲双胍联合另一种降糖药治疗，在二甲双胍不耐受患者，可应用两种机制互补的药物。
4. 糖化血红蛋白＞9%的患者如果没有明显症状出现，可联合应用第三种降糖药或使用两种药物的最大剂量进行治疗，但有症状的患者增加胰岛素可获得更大的益处，当患者血糖下降时，剂量应该降低以维持控制。在此用药过程需注意以下几点：
① 虽然一些降糖类药物发生低血糖的风险低（如二甲双胍、GLP-1受体激动剂，SGLT-2抑制剂，DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类药物），但当联合胰岛素促分泌剂或外源性胰岛素治疗时仍然可以出现显著低血糖，当这样的组合使用，应考虑降低胰岛素分泌和胰岛素剂量以降低低血糖风险。
② 许多降糖药（如二甲双胍、GLP-1受体激动剂，SGLT-2抑制剂，一些DPP-4抑制剂，α-糖苷酶抑制剂，磺脲类）都在肾功能受损的患者中受限，可能需要调整剂量或特殊的预防措施。
③ 一般来说，对轻到中度肝病，降糖治疗不需要进行调整，但可能会出现严重低血糖的风险。
图3. AACE/ACE指南口服药应用流程
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2017ACP实践指南[4]首先分析了各类药物的单药和联合用药的特点，得出以下结论：
① 目前有限的证据提示二甲双胍和磺脲类相比可以降低全因死亡率、心血管死亡率、心血管发病率。
② 大部分药物降低HbA1c水平是相似的，DPP-4抑制剂降低HbA1c水平低于二甲双胍或磺脲类药物，所有的二甲双胍联合治疗优于二甲双胍单药治疗。
③ 在降低体重方面，二甲双胍优于磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂，二甲双胍联合SGLT-2抑制剂降低体重优于二甲双胍单药治疗，噻唑烷二酮类药物和磺脲类药物，单独或联合治疗均会引起体重增加。
④ SGLT-2抑制剂单药或联合二甲双胍治疗均降低收缩压，优于二甲双胍单药治疗。
⑤ 二甲双胍增加胃肠道不良反应。
⑥ 磺脲类增加低血糖风险。
⑥ 噻唑烷二酮增加心衰。
⑦ SGLT2抑制剂增加生殖器霉菌感染的机率。
因此推荐：
1. 二甲双胍为2型糖尿病一线治疗药物，并注意与生活方式改善相结合。因为其可有效降低血糖且与体重下降和低血糖事件风险降低相关，与其他糖尿病药物相比更便宜。
2. 当需要联合二线口服药物时，可考虑磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、SGLT2抑制剂或DPP-4抑制剂。
二甲双胍一线用药的地位和应用
鉴于二甲双胍有效降糖性、增重副作用小以及价格优势，在患者耐受的情况下仍为2型糖尿病的首选药物，但非肥胖的患者或其他情况下，其他药物亦可以代替二甲双胍作为首选用药。
另外自2016年4月开始FDA放宽了二甲双胍的应用限制，中度慢性肾脏疾病患者（肾小球滤过率，30-60毫升/分钟/1.73m2）也可应用。研究数据显示，这类患者应用二甲双胍后乳酸性酸中毒风险并不会显著增加，但对于肾小球滤过率低于45毫升/分钟/1.73m2的患者不应启用二甲双胍，30-45毫升/分钟/1.73m2患者每日总剂量应减少，重度慢性肾脏病患者（<30 ml/分钟/1.73m2）仍禁用。
2000-2500毫克/天的二甲双胍具有良好的降糖效果，发生低血糖的风险低，还可以促进减肥，与磺脲类药物相比具有较大的心血管安全性。高达16%的服用二甲双胍的患者存在维生素B12吸收不良和/或缺乏，进而导致贫血和外周神经病变发展，因此在服用二甲双胍并具有神经病变的患者中，应监测B12并给予补充。
二线口服降糖药的选择
指南还对其他的口服降糖药的应用进行了详细说明，新型口服降糖药SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂在二线用药中的地位有所提升，2017 ACP指南明确指出：
1. 磺脲类和噻唑烷二酮类药物不作为二线治疗药物首选，可以同时作为二线药物平行选择。磺脲类药物价格便宜且应用多年，但与体重增加和低血糖风险增加相关，但是对于正接受磺脲类药物、并无不良影响出现且血糖控制良好的患者治疗方案保持不变可能更合理。
2. 作为二甲双胍的联合药物，考虑到心血管死亡率、HbA1c水平、体重、收缩压和心率控制，SGLT2抑制剂优于磺脲类药物；考虑到体重和收缩压控制，SGLT2抑制剂优于DPP-4抑制剂，不过SGLT2抑制剂与生殖器霉菌感染风险增加相关；在长期全因死亡率、长期CVD死亡率和CVD发病率上，DPP-4抑制剂优于磺脲类药物；在短期CVD发病率上，DPP-4抑制剂优于噻唑烷二酮类药物吡格列酮，因为其可以降低患者体重。但是FDA亦发出警告，DPP-4抑制剂阿格列汀和沙格列汀可能增加心力衰竭风险，尤其是已经存在心脏或肾脏疾病的患者。
2017AACE共识还提及：α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGIS）有适度地降低A1C和低血糖风险的影响。临床试验显示糖耐量受损和糖尿病患者心血管疾病的获益。副作用（如腹胀、胀气、腹泻）限制了它们在美国的使用。这些药物在CKD患者中应谨慎使用。格列奈类有所降低A1C作用，半衰期短，而且比磺脲类低血糖风险更低。
参考文献
1. 中国糖尿病防治指南（2016版）
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2016 Abridged for Primary Care Providers. Clin Diabetes, 2016, 34(1):3-21.
3. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - 2017 EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract, 2017, 23(2):207-238.
4. Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Oral Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Clinical Practice Guideline Update From the American College of Physicians. Ann Intern Med, 2017, 166(4): 279-290.
往期回顾
1. 2017版AACE/ACE 2型糖尿病综合管理指南解读
2. 指南解读：2017美国糖尿病学会糖尿病视网膜病变立场声明
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