通过全外显子测序识别引起房室节折返性心动过速可能的候选基因和信号通路|CTM

房室节折返性心动过速（AVNRT）是最常见的室上性心动过速（PSVT）类疾病之一。AVNRT是由折返环路引起的，其中折返环路分快、慢房室节通路两种。尽管射频消融术在AVNRT的治疗中取得了令人满意的结果，但是导致AVNRT的精确解剖结构还不十分清楚，多年来人们还在研究AVNRT的特异性发病机理。因为多数AVNRT患者在步入成年早期时发病，没有其它的心脏疾病史，人们认为AVNRT是心脏发育过程中出现的一种先天性功能性异常性疾病。

2020年4月30日，Clinical and Translational Medicine期刊在线发表了四川Xiaoping Li教授团队的最新成果 “ Identification of potential candidate genes and pathways in atrioventricular nodal reentry tachycardia by whole-exome sequencing”^[6]（ 点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文）。

文章概要

AVNRT是PSVT最常见的表现形式。越来越多的证据表明AVNRT呈家族聚集性发病且与某些遗传因素有关，但是到目前为止还没有关于发现AVNRT致病基因的报道。

作者对82名AVNRT患者进行了全外显子测序（WES），同时对照组有100人。进行的分析包括内参基因，全基因组关联分析，基于基因的塌陷研究，信号通路的显著性分析等。建立了蛋白与蛋白相互作用（PPI）网络；UK Biobank数据库中的WES数据和丹麦AVNRT患者唯一基因研究被用来作为外部数据验证。

结果表明在95个内参基因中，发现了126个罕见的变异，这些基因变异分布在48个内参基因中（次要等位基因频率<0.001）。在基于基因的塌陷研究和信号通路的显著性分析中，位列前30的包括神经系统/神经递质释放循环、离子通道/心脏传导等方面的信号通路，其中6条有功能的信号通路与AVNRT有关，并选出36个候选的AVNRT致病基因。结合PPI分析，最终选出10个候选基因，包括RYR2, NOS1, SCN1A, CFTR,  EPHB4, ROBO1, PRKAG2, MMP2, ASPH和ABCC8。从UK Biobank数据库中选出18个候选基因，包括SCN1A, PRKAG2, NOS1, CFTR, PIK3CB, GAD2 和 HIP1R等 ，其中CFTR在心率失常患者中存在罕见的变异，HIP1R还与PSVT发病有关。此外，通过Danish研究还发现了罕见的RYR2（c.4652A >  G, p.Asn1551Ser)变异。综合考虑基因功能和外部数据验证结果，最可能的候选基因包括SCN1A, PRKAG2, RYR2, CFTR,  NOS1, PIK3CB, GAD2 和 HIP1R。

结论是经过初步的研究，发现了一些与AVNRT发病有关的候选基因，例如SCN1A, PRKAG2, RYR2, CFTR,  NOS1, PIK3CB, GAD2 和 HIP1R，及这些候选基因相关的信号通路，包括神经系统/神经递质释放循环、离子通道/心脏传导等。

总之，这是到目前为止第一篇用WES方法旨在探索AVNRT发病相关基因的研究。在本文和外部数据验证中，SCN1A, PRKAG2, RYR2, CFTR, NOS1, PIK3CB, GAD2, HIP1R 等基因被发现，这些基因主要参与包括神经系统/神经递质释放、离子通道/心脏传导等信号通路，从而导致AVNRT的发生。由于本文是关于AVNRT发病相关基因的一篇极具探索性的文章，后续还有许多基因功能研究等待进行。

参考文献：

1. Akhtar M, Jazayeri MR, Sra J, Blanck Z, Deshpande S, Dhala A. Atrioventricular nodal reentry: clinical, electrophysiological, and therapeutic considerations. Circulation. 1993;88:282-295.

2. McGuire MA, Janse MJ. New insights on anatomical location of components of the reentrant circuit and ablation therapy for atrioventricular junctional reentrant tachycardia. Curr Opin Cardiol. 1995;10:3-8.

3. Wu J, ZipesDP. Mechanisms underlying atrioventricular nodal conduction and the reentrant circuit of atrioventricular nodal reentrant tachycardia using optical mapping. J Cardiovasc Electrophysiol. 2002;13:831-834.

4. Lu CW,WuMH, Chu SH. Paroxysmal supraventricular tachycardia in identical twins with the same left lateral accessory pathways and innocent dual atrioventricular pathways. Pacing Clin Electrophysiol. 2000;23:1564-1566.

5. Hayes JJ, Sharma PP, Smith PN, Vidaillet HJ. Familial atrioventricular nodal reentry tachycardia. Pacing Clin Electrophysiol. 2004;27:73-76.

6. Luo R, Zheng C, Yang H, et al. Identification of potential candidate genes and pathways in Atrioventricular nodal reentry tachycardia by whole-exome sequencing. Clin Transl Med . 2020;10:238–257.

关于期刊

Clinical and Translational Medicine（CTM）是Wiley出版的英文学术期刊。根据科睿唯安2020年6月公布的期刊引证报告（JCR），CTM获得的首个影响因子为7.919 ，在JCR的138本Medicine, Research & Experimental 期刊中位列第11，在244本Oncology期刊中位列第27，均处于Q1区。

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撰写|程欣

改编|Tina

排版|Melody

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