成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）在细胞增殖、迁移、分化等过程中发挥着重要作用，临床上发现多种癌症的发生发展伴随着肿瘤组织中FGFRs过表达或激活，因此抑制FGFRs，尤其FGFR2可能成为有效的癌症治疗策略。暨南大学生命科技学院生物医药研究院陈小佳研究员在Wiley 发行的MedComm上发表论文，根据成纤维细胞生长因子2（FGF2）的结构开发了一种表位肽P5及其环衍生物（DcP5），通过靶向FGFR2体内体外抑制肿瘤细胞的增殖和生长，提示P5和DcP5可能是抗癌治疗的潜在候选药物[1]。本文通讯作者为暨南大学生命科技学院生物医药研究院陈小佳研究员，第一作者为暨南大学生命科技学院生物医药研究院Yibo Zhang和Man Ouyang。
FGFR2在多种肿瘤中呈现出过表达或过度活化，促进肿瘤的发展，是一个潜在的药物靶点[2]。目前高效，低副作用，专一性好的FGFR2抑制剂仍然缺乏[3]。近年来，具有抗肿瘤活性的多肽受到广泛的关注，它们具有分子量小，抗肿瘤特异性高、免疫原性低， 并且易于合成和改造等特点，具有重要的临床意义，有望成为下一代肿瘤靶向治疗药物。本研究中，作者首先再一次证实了FGFR2在各种癌细胞系中广泛高表达。利用蛋白质-配体对接模拟程序，基于FGF2蛋白序列筛选候选多肽，通过等温滴定量热法(ITC)分析，鉴定了一种表位肽P5肽，可以和FGFR2稳定结合（图1A）。P5肽与FGFR2的结合有效的抑制其活化，并抑制多种肿瘤细胞的增殖，尤其是DU145，SGC7901等癌细胞，并且P5肽对肿瘤细胞的增殖抑制作用依赖于FGFR2依赖的功能；进一步的体内体外研究表明，P5肽对肿瘤细胞的抑制在体内外还呈剂量依赖性（图1）图1 Peptide design and the anticancer activities of P5 in vitro and in vivo多肽的缺点是体内易降解，稳定性差，环化是提高多肽稳定性的主要策略之一。半胱氨酸是一种手性分子，作者通过在P5肽的两端加入一个半胱氨酸残基，即L-半胱氨酸或D-半胱氨酸来环化P5肽，分别形成LcP5和DcP5。通过ITC分析发现，相比于LcP5和P5，DcP5对FGFR2的亲和力最强，且DcP5体现出更优越的体内稳定性（图2）。因此，推测DcP5比P5具有更好的抗癌活性，通过初步的肿瘤细胞生长抑制率实验，发现在6.25和12.5μM的浓度下，DcP5比P5表现出更强的抑制作用。图2 Cyclization improves the binding affinity and in vivo stability and in vitro growth inhibition activities of P5另外，以P5为对照，观察DcP5对DU145细胞集落形成的影响，发现DcP5组的DU145细胞集落数显著少于P5组，且两组均显著低于空白对照组（图3A-B），表明环化显著提高了P5肽的体外抗癌活性；并且这种抑制作用是依赖于FGFR2，在沉默FGFR2表达时，DcP5对DU145的细胞生长抑制无显著变化（图3C）。在小鼠皮下种植人DU145细胞而构建的异种移植模型中，DcP5与P5同样都显著抑制肿瘤生长，并呈现出剂量依赖性（图3D-G）。图3 Cyclization enhances the anticancer activity of P5 in vitro and in vivo综上所述，P5和DcP5在体内外均能抑制前列腺癌细胞的增殖。基于多肽的生物学特性，本研究发现的这两种FGFR2依赖性多肽，同时具有很好的抑制活性、安全性和生物相容性，将可能是FGFR2异常表达相关疾病的潜在靶向肽，以及未来癌症治疗的潜在候选药物，具有良好的临床应用潜力。[1] Zhang Y, Ouyang M, Wang H, et al. A cyclic peptide retards the proliferation of DU145 prostate cancer cells in vitro and in vivo through inhibition of FGFR2. MedComm. 2020;1:362–375. https://doi.org/10.1002/mco2.48[2] Deng N, Goh LK, Wang H, et al. A comprehensive survey of genomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets. Gut. 2012;61(5):673-684.[3] Katoh M. FGFR inhibitors: Effects on cancer cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis (Review). Int J Mol Med. 2016;38(1):3-15.Zhang Y, Ouyang M, Wang H, et al. A cyclic peptide retards the proliferation of DU145 prostate cancer cells in vitro and in vivo through inhibition of FGFR2. MedComm. 2020;1:362–375. https://doi.org/10.1002/mco2.48陈小佳， 暨南大学研究员，博士生导师，英文期刊JCB的特邀审稿人，中国农工民主党广东省委科技教育专业委员会委员，暨南大学教育发展基金会林剑生物医药发展基金理事会秘书长。主要研究领域：（1）以酪氨酸激酶受体为靶点的多肽靶向药物研究；（2）酪氨酸激酶受体FGFR2及其配体FGF2在不同组织和细胞的功能与作用，上下游分子间调控关系及其机制研究；（3）药物靶向递送系统的研究。承担多项国家、省部重点科研课题，授权发明专利13项。MedComm是科研和教育领域的全球领导者——Wiley公司出版发行的全英文生物医学专业期刊（https://onlinelibrary.wiley.com/journal/26882663）。主编由英国牛津大学James Henderson Naismith教授（英国皇家科学院院士、英国皇家爱丁堡科学院院士）和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏于全教授/中国科学院院士担任，副主编与编委由全球10多个国家的著名科学家构成。MedComm是同行评审的在线发表开放获取 (OA) 期刊，及时出版关于生物医学领域的基础研究与临床研究方面的工作，力争成为生物医学领域中具有国际影响力的高质量SCI学术期刊。本期刊发表论文类型包括综述（Review）、展望（Perspective）、研究论文（Research Article）、致编辑信函（Letter）、研究亮点（Research Highlight）等，对于原创性成果采取“快速通道”模式，帮助作者以最快的速度发表文章，最快一周可接收，并于2020年至2022年之间免收论文出版费。此外，投稿时文章格式不限，正式接收发表时再按本期刊要求修改。MedComm竭诚欢迎生物医学领域的科研工作者、医生、研究生积极向期刊投稿！
内容|四川省国际医学交流促进会（SCIMEA）