追问专访 | 李明研究员：我们可以预测精神疾病吗？

# 追问按

精神疾病已成为严重影响人类健康和生活的疾病，近些年来，精神健康已成为广受关注的话题。为了深入了解该领域的发展现状和未来趋势，我们将采访多位该领域的专家，请他们分别从各自的研究方向提供见解，并提出自己最感兴趣的问题彼此追问，以多人联动的方式，尽可能清晰透彻地展现精神疾病领域的新进展和新思路，以飨读者。
上一期我们从技术角度出发，专门采访了上海市精神卫生中心研究员、TCCI转化中心研究员杨志。在采访过程中，杨志研究员对精神疾病的“共同遗传根源”和“不同表现和发展路径”发起追问。本期我们特意邀请了从遗传角度探究精神疾病的中国科学院昆明动物研究所研究员李明与大家分享他的研究和观点。按照惯例，李明研究员在最后也提出了自己最感兴趣的一个问题。 以下为具体内容，欢迎阅读。

李明

中国科学院昆明动物研究所研究员，博士生导师

研究领域：致力于分析与疾病易感遗传因素相关的分子与细胞生物学机制，从而推动对情感障碍发病机制的理解，提供可能的治疗靶点，最终促进情感障碍遗传学发现向临床应用的转化。

Q

请您介绍一下您的研究领域，以及您为什么对这个领域感兴趣？

李明：我的研究领域是双相情感障碍和精神分裂症这类重性精神疾病的遗传基础和生物学机制。精神疾病从古至今就是一个神秘的领域，中世纪时期人们认为精神疾病患者是魔鬼附体，后随着科学进步人们认识到这是一种大脑疾病，再到后期通过双生子及家系研究确定了这类疾病具有较强的遗传性，例如精神分裂症和双相情感障碍的遗传力可高达70%~80%。看似我们对精神疾病的了解愈加深入，但相较于飞速发展的医学和科学，人们对精神疾病的攻克却显示出一种格格不入的举步维艰。生物标记物和特征性病理变化的缺乏使疾病诊断只能遵循最表征的行为症状；对发病机制及病理生理学机制的认识匮乏阻碍了新药研发的步伐。

▷图片来源：pixabay

人们期望将探究精神疾病的遗传机制作为解决以上难题的突破口，但这也并非易事，其遗传结构的复杂程度是传统的遗传学研究所不能匹敌的。幸运的是，这十多年来不论是测序技术还是遗传分析方法都有了很大的进步，为理解精神疾病遗传基础带来了曙光。近些年来，人们对多种精神疾病都开展了大规模的全基因组关联研究，取得了丰硕成果，例如已经找到了上百个精神分裂症的风险位点。略显遗憾的是，这些风险变异所能解释的疾病的遗传力还不到家系研究所揭示的遗传力的一半，说明还有很大一部分“缺失的遗传力”亟待挖掘，我们猜想可能包括变异位点间的上位效应、基因-环境相互作用、长片段结构变异等。
再回到之前提到的期望，我们费尽心思找到的这些疾病风险变异能够帮助解决精神疾病诊疗及机制研究所面临的困境吗？答案是肯定的，例如精神分裂症遗传学研究中显著的多巴胺D2受体便是目前临床上绝大部分抗精神病药的作用靶点，但从遗传变异到解决疾病致病机制乃至临床问题这一最终目标，中间仍有很多工作要做，还有一系列科学问题需要回答，如变异如何调控基因及转录本的表达或可变剪接等过程，这些过程发生的时间和空间特性，基因表达和大脑生理过程之间的联系等等。工作量仍然很大，也需要各个研究领域的工作人员密切合作，广泛共享信息与资源。

Q

在您的研究中常用到的技术和方法有哪些？

李明：我们的研究主要关注以下几个方面：
通过和医院合作，从临床样本中寻找与精神疾病相关的DNA变异、易感基因和生理生化因素。我们通常利用患者和对照个体的外周血样本，通过芯片和全基因组测序技术获取被研究个体的基因组数据。因为大多精神疾病的症状复杂多变，我们将进一步梳理样本的症状表型，比如最为显著的症状亚型、发病年龄、是否存在一些极端行为（比如自杀等）。将这些信息与基因组分析结合起来，利用全基因组关联分析、多基因风险评分分析、上位效应分析、孟德尔随机化分析等方法探究上述临床特征表型与基因型的关系。这一步的目的是找到与精神疾病或其特定症状表型最相关且具有生物学效应的风险变异位点。我们猜想这些位点可能参与了疾病的发生发展，是潜在致病因素。

随后，针对这些潜在致病因素，我们利用原代神经元、iPSC、CRISPR/Cas9基因编辑技术、基因敲除或敲入模式动物等技术开展逐层推进的功能研究，力图揭示遗传变异影响疾病的生物学机制。具体来说，对于一个关键疾病风险变异，我们会首先明确它所影响的基因，随后用免疫荧光、免疫印迹、BIOID2临近标记、Co-IP等技术分析该基因的定位、时空表达模式以及互作蛋白等，初步探索疾病风险变异对其功能的调控效应，为下一步的细胞和个体生理研究提供方向。随后，我们会观察上述风险变异和基因对一些细胞表型的影响，如增殖、分化、神经元形态等；随后，分析它们是否参与小鼠等模式动物的行为，例如精神疾病中常见的焦虑和抑郁样行为、认知损害、社交受损、自主活动变化等。

Q

您的研究模型是什么？它如何准确模拟人类精神疾病的症状？

李明：我们目前主要用细胞模型和动物模型进行研究。
细胞模型包括大小鼠的原代细胞（神经元、胶质细胞）和人源干细胞有关模型。大小鼠原代细胞可以在体外培养的过程中分化发育出树突棘等突触结构，而且分离和培养技术也非常成熟，能用于观测神经元的形态和突触功能等指标。在过去的患者尸检脑组织研究中，人们发现多种精神疾病患者都会出现神经元树突棘数目的减少，而包括我们课题组在内多个团队利用大小鼠原代细胞的研究也证明了精神疾病风险基因对神经元形态、树突棘密度和突触功能的影响。这是对临床现象的呼应和对人类精神疾病内表型的模拟。
然而，我们也知道模式动物和人在脑结构和功能上存在巨大差异，因此我们也致力于以人胚胎干细胞和诱导多能干细胞开展研究，比如对人源干细胞进行诱导分化，从而获得2D神经元和3D脑类器官，观察特定精神疾病风险变异对神经发生及相关环路的影响。这些模型在模拟人类大脑早期发育上有着无可替代的优势，而大量精神疾病都被认为与早期发育的异常有关，所以这些模型理应能更为真实地反映精神疾病的发生过程。

▷图片来源：Wikimedia Commons

虽然细胞模型可重现精神疾病有关的很多微观改变，但不足以说明人类精神疾病中复杂多变的症状和行为异常的来源。故而我们也会利用小鼠模型探究风险基因对行为等生理病理表型的影响。以抑郁样行为为例，我们知道抑郁症患者存在快感缺失、社交退缩、绝望失落情绪等，现在也已有相应的行为学范式来评估小鼠的类似行为：如通过糖水偏好实验模拟快感缺失，用三箱社交来模拟社交退缩，用强迫游泳或者悬尾来模拟无法逃避环境中小鼠的绝望行为等。振奋人心的是，前人的研究发现压力刺激可以使小鼠出现抑郁样行为，而这些行为也可被一些抗抑郁药缓解，证实小鼠模型对理解人类精神疾病中行为特征是很有帮助的。当然，我们在后续工作中也计划借助具有与人类在大脑和认知上更相似的非人灵长类模型进行研究。

Q

能否跟读者分享一下您的最近研究进展？

李明：我们团队近些年与国内多家临床和科研机构开展了广泛合作，基于来自多个省市的双相情感障碍患者与健康对照的DNA样本完成了一项全基因组关联分析。全基因组关联分析是鉴定疾病风险变异的重要手段，但过去针对双相情感障碍的此类研究大多在欧美人群中开展，找到的风险变异并非完全适用于我国人群，因此我们以及众多合作者均认为在我国人群中开展这项研究十分迫切。我们的分析发现一个在我国人群中显著影响双相情感障碍的风险基因——TMEM108；随后，通过对来自我国和欧洲的双相情感障碍人群进行遗传风险的荟萃分析和多基因风险评分分析，我们进一步揭示了多个我国和欧洲人群共有的疾病风险基因（如VRK2、RHEBL1、CACNA1C、ANK3、HDAC5、TRANK1和SCN2A等），为认识该疾病的遗传基础和机制提供了线索。此外，我们的研究也证实双相情感障碍与精神分裂症、抑郁症、认知功能损害等共享一部分遗传基础，为探索不同精神疾病特有及共有表型的内在原因提供基础信息。

▷ 图片来源：pixabay

另一项近期的成果是对精神疾病风险变异分子功能的解析。通过CRISPR/Cas9单碱基编辑技术，我们得到了其它遗传背景完全一样，仅在一个精神分裂症风险单核苷酸多态位点（single nucleotide polymorphism，SNP）分别携带了疾病风险等位和保护等位的细胞群，并进一步结合染色质构象捕获等技术发现这个SNP的不同等位对细胞转录组和增殖速率会产生广泛影响，对理解基因组上的遗传变异如何影响疾病发生提供了线索。接下来，我们的工作重点将是进一步在人胚胎干细胞中利用CRISPR/Cas9单碱基编辑技术研究精神疾病风险变异/基因对胚胎干细胞分化和脑类器官发育的影响，从而揭示精神疾病风险变异/基因参与疾病的可能机制。
此外，我们也在探索精神疾病风险变异/基因对动物行为以及生理功能方面的影响，以期揭示有关疾病发生的生物学机制，为“遗传变异-致病机制”的转化贡献力量。有趣的是，我们团队关注的很多基因不仅是精神疾病的风险基因，同时也是在大脑中功能研究甚少或可能具有未知新功能的基因。

Q

您的研究主要聚焦于疾病易感遗传基因的分析，它能否帮助揭示个体的发病风险？有可能出现这样的诊断工具吗？

李明：理论上来说，如果能够找到绝大部分疾病风险变异，是有可能利用这些遗传风险评估发病的风险或帮助诊断的，但是想利用现有遗传学发现指导临床诊断仍为时尚早。具体来说，虽然现在人们已经发现了200多个与精神疾病相关的基因，但这些基因加在一起所能解释的精神疾病遗传力也远远不到50%，而我们前面提到家系等流行病学调查发现精神疾病的遗传力有些高达70%~80%，所以我们对这些疾病遗传基础的认识非常有限的，还有大量未知的遗传风险因素有待挖掘。其实领域内很早就认识到这个问题，并将这些未知的遗传风险称为“缺失的遗传力”。我们也一直在思考这些“缺失的遗传力”到底藏在哪里？在我们近期与杭州七院李涛院长合作发表的一篇文章中，我们提出了一些猜想：首先，现有技术无法涵盖的遗传变异可能是其中的重要组成部分，例如目前无论是外显子测序还是GWAS基因芯片，都无法解析长片段结构变异的存在情况，所以我们认为这是需要在未来深入研究的；此外，已有的遗传分析的方法设计都是基于一个假设前提——每个基因单独行使功能，但实际上我们都知道基因在行使功能时受到大量外界因素的影响，比如它的上下游分子、环境因素等，如果想将这些基因-基因和基因-环境交互作用纳入到疾病遗传风险分析中，就需要大量的运算甚至是全新的分析方法，这一难题在世界范围内仍亟待攻克。

Q

目前很多研究证实压力、精神障碍等可以遗传给后代，遗传学分析能否帮助我们发现子代中可能遇到的这类精神问题？

李明：精神疾病的遗传风险的传递是毋庸置疑的。双生子以及家系的传递研究都反复证实精神分裂症、双相情感障碍这些疾病有较高的遗传力。事实上，现在的很多研究也是将具有精神疾病家族史的未发病个体列为高风险人群的。如果想利用遗传分析对此进行预测或指导，就像我刚才提到的，仍需要不断积累遗传风险信息。家系研究在这方面无疑是一个有力工具，当一个家族中有多个发病个体，则广泛采集该家族成员的DNA样本，然后通过分析找出到底哪些疾病风险变异/基因从患病父母传到患病子代，甚至找到与之显著交互作用且可能是疾病诱因的外在因素，应该说可以为解决这个问题提供线索。这类研究需要一定的样本量以及恰当的方法，但是最为重要的仍在于样本的积累和规范分析处理。此类遗传学分析在欧美人群中已经有了一定积累，我们国内也在迎头赶上，比如我们就正在跟上海精卫中心方贻儒老师合作开展一项双相情感障碍的家系研究。相信不久的将来，我们国家在这方面的研究也会取得长足进展。

Q

未来精神疾病的治疗药物或疗法有可能会有哪些突破？

李明：我从遗传学角度来谈一谈我的看法吧。
精神疾病遗传学研究领域近年来关于潜在的药物靶点是有令人振奋的发现的，例如编码多巴胺受体D2的基因被发现与精神疾病显著相关，而该蛋白恰恰是目前绝大多数抗精神病药的靶点，这项发现是非常令人振奋的，因为它表明遗传学研究发现的基因对疾病的治疗是有提示意义的，很多人也在探索其它一些遗传学研究发现的风险基因是否能够成为新型治疗靶标。举例来说，很多研究都提示了谷氨酸受体以及钙离子通道相关基因在精神疾病发生中的潜在作用。其中谷氨酸受体也契合神经生物学研究所提示的精神分裂症发病的谷氨酸通路异常假说，因此很多团队都十分关注谷氨酸受体有关基因成为精神疾病治疗靶标的潜力；此外，很多团队也在探索钙离子通道基因对于精神疾病治疗的意义，尤其值得一提的是，多个钙离子通道基因是现有大量其它疾病的药物靶点，因此对这些基因的进一步研究可能为精神疾病领域的“老药新用”提供线索，同时，针对这类基因的各类小分子化合物的相关研究也比较多，若基于它们研发新的疗法也有很多现成的参考数据，可以大大提高药物研发的效率。所以我对于基于遗传学发现的新型药物或疗法突破是比较乐观的。但需要注意的是，遗传学发现找到的疾病风险基因（无论是受体还是离子通道）在人脑中都有着非常复杂的可变剪接和转录调控模式，所以此类研究中仍需要关注特定基因的不同转录本，甚至可能只有某一个转录本是真正参与疾病的，而我们对此的了解仍需进一步深入。

▷ 图片来源：freepik

Q

在我们之前的采访中*，杨志研究员提到的如何整合地理解精神疾病的“共同遗传根源”和“不同表现和发展路径”。对于此问题，您可以分享一下自己的观点吗？

李明：这是一个很有趣并值得思考的问题。我想从以下几个方面试着回答这个问题。
首先，我们知道精神疾病有家族聚集现象，精神分裂症患者的子代有可能罹患双相情感障碍或者抑郁症，因此不同精神疾病之间的共享遗传基础肯定是存在的，但共享遗传基础到底有多少仍值得思考。因为精神疾病的诊断缺少客观的生物学指标，因此对临床样本的表型诊断和样本采集提出了非常高的要求，而且很多精神疾病患者在确诊后一段时间内会出现诊断的转变，例如初期确诊为抑郁症的患者可能后期会被重新诊断为双相情感障碍，因此精神疾病的临床样本具有一定的不确定性，也有学者基于此提出精神疾病的共同遗传根源是否被高估。

但是对于切实存在的共同遗传根源，目前的证据也很充分，例如我们前期就发现了多个不同精神疾病共有的风险变异/基因，而这些风险基因都影响一些很基础且重要的生物过程，比如说突触发育与功能、昼夜节律、钙离子通路等。基于这些结果，我们猜想这些多种疾病共享的风险基因可能参与了在多种疾病中均出现异常的核心通路和功能。然而值得注意的是，共同遗传根源与不同表现和发展路径并不矛盾，其关键在于共享的遗传根源对表型发挥的调控效应是否大于各个疾病特有的遗传风险。换句话说，如果共享的遗传风险影响的主要是更为基础的上游生理学功能，而对末端临床症状的影响很小，而不同疾病独有的遗传风险则更主要影响末端的临床症状，那么就足以解释精神疾病虽有“共同遗传根源”但仍有“不同表现和发展路径”。我对此有一个猜想，比如一个基因启动子区域拥有很多精神疾病间共享的遗传变异，那么这个基因高表达或者低表达和多种精神疾病相关，但是这个基因内部可能存在疾病特异的风险变异，这些变异可能引起基因可变剪接产生不同转录本，这就使得这个基因的某个转录本在特定类型疾病中发挥更为重要的作用使得疾病有不同表现和发展路径。这样精神疾病存在遗传重叠可能影响相同的基因，但是基因不同转录本可能使得病症上出现差异。

事实上，不仅不同精神疾病之间存在共同遗传根源，精神疾病与其他性状（如认知能力、创造力）甚至其他类型疾病（2型糖尿病）间也存在共同的遗传根源，这或许也从侧面支持了上述假说，也表明有一些通路可能在人类的不同表型间是“保守的”。2021年冯国平教授团队在《神经元》杂志上发表的工作就为此提供了直接证据。他们发现，在丘脑前核背侧区（AD）或丘脑前核腹侧区（AV）中分别敲除自闭症和精神分裂症风险基因，使得相应脑区中神经元不同的离子通道异常均造成神经元过度兴奋，导致相应神经环路的异常进而影响小鼠的学习记忆过程。调控两种精神疾病的不同风险基因，影响的动物表型是一样的。精神疾病间遗传重叠程度高，可能存在保守的分子途径和通路。
值得注意的是，针对精神疾病共有遗传根源的思考和讨论并不仅止于此，甚至有人提出这些共享的遗传信号其实质疑了不同精神疾病类型是否与目前精神疾病的诊断分类相符。要回答这个问题就需要更多更深入的研究了。

采访：立夏，Aaron

编辑：EY

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来自@李明的问题：

“在精神疾病传统药物治疗之外，越来越多的人对物理治疗寄予厚望。未来物理治疗最有可能取得突破的方向，以及所能解决的临床问题分别是什么？”

针对李明研究员的问题，我们将邀请更多嘉宾探索答案，敬请关注。

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