追问新知 | 硅谷大佬趋之若鹜，逆转衰老何药可寻？

追问按

“神龟虽寿，犹有竟时。腾蛇乘雾，终为土灰。”一千多年前的人类已经看透了生命的不可持久性，但这无碍人们对长寿的孜孜追求。相较于千年前虚妄的求仙问道，现代科学的发展为人类了解自身打开了新视野。在本期“追问新知”中，我们将一起深入了解现代科学研究中让人目眩神迷的抗衰老药物，一窥人类衰老的机制以及人力能及的补救措施。

衰老直至死亡是包括人类在内的大多数生物不可避免的宿命，但人们对延长寿命的求索从古至今从未停止。硅谷达人们在这个赛道上也展现出了惊人的紧迫感。亚马逊的杰夫·贝佐斯和PayPal联合创始人彼得·蒂尔投资了初创公司Unity Biotechnology。这家公司旨在“在发达国家消除三分之一的人类疾病”。并且，彼得·蒂尔旗下基金会花费数亿美元投资了20多个初创公司，瞄准抗衰老药物的研究。巴菲特旗下公司也投入到抗衰老制剂的浪潮中。甲骨文公司联合创始人拉里·埃里森已向衰老研究捐赠了3.7亿美元。与此同时，谷歌的创始人谢尔盖·布林和拉里·佩奇帮助推出了一个秘密项目，跟踪老鼠从出生到死亡，希望找到糖尿病和阿尔兹海默症等疾病的标志物……

▷ 抗衰老是有待开发的新领域。图片来源：AZ Quotes

应对衰老，需要先了解衰老带来的变化。除了肉眼可见的行动不便、皮肤松弛、多种疾病的发生，在细胞和分子层面，衰老带来的是遗传物质及其组装和表达的损害，细胞衰老，蛋白动态平衡、线粒体功能、外界营养感应、细胞间交流和干细胞功能的失调。如果可以逆转或减缓这个过程，有可能为延长寿命带来希望。

经过科学的长期研究，目前最有希望延长寿命或延缓衰老的策略包括轻度降低营养感应网络的活性、去除衰老细胞、恢复干细胞活力、转移微生物组。而在所有的干预策略中，增加自噬*、减少与年龄相关的炎症^‡是关键。

*自噬：通过吞噬并降解细胞内受损的或衰老的细胞器实现物质的再循环，是细胞加速新陈代谢的重要手段，在真核细胞中普遍存在。

^‡炎症：血液中炎症标志物水平会随着年龄的增加而增加，并导致多种年龄相关的疾病，如II型糖尿病、老年痴呆、癌症等。

▷ 目前具备前景的部分抗衰药物。图片来源：Partridge L, Fuentealba M, Kennedy BK. The quest to slow ageing through drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2020;19:513-532.

目前已有一些药物在实验中表现出良好的抗衰老效果，本文将展现其中最成熟、最接近临床测试、最有希望的一部分。

“神药”雷帕霉素

雷帕霉素是一种具有抗肿瘤和免疫抑制作用的大环内酯类化合物。它是从智利复活岛土壤中分离出的细菌代谢产物，常被用作器官移植中的免疫抑制剂。近几年，大量研究发现，雷帕霉素可以延缓衰老、延长寿命。

比如，在一项研究中，研究人员给一组20个月大的小鼠（这个年龄大致相当于60~65岁的人类）注射低剂量的雷帕霉素，持续三个月，可以使小鼠的预期寿命延长60%。并且实验结果显示，它们的肌肉力量和运动协调性得到了改善。其中一只小鼠甚至成功活了3年8个月，这相当于人类的140岁。

雷帕霉素延长寿命的机制在于抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的活性。mTOR是一个重要的真核细胞信号。在细胞中，它有两种复合体形式——mTORC1和mTORC2。其中，mTORC1整合生长因子、营养和应激等，使许多靶细胞磷酸化^♯，并调节细胞生长和各种细胞过程（包括自噬，核糖体生物发生，蛋白质合成和转换，以及脂质、核苷酸和葡萄糖的代谢）。mTORC2调节细胞骨架功能、细胞增殖和生存。最初，研究人员发现，减少mTOR同源物的表达可以延长线虫的寿命。后续基因分析发现，降低TOR信号也可以延长果蝇、酵母和小鼠的寿命。

^♯磷酸化是细胞内信号传导的关键方式。磷酸基团的添加或去除（去磷酸化）对许多反应起着生物“开/关”作用。

为什么会出现这样的现象？一些证据表明，抑制mTORC1会导致mRNA翻译减少，进而减少蛋白质毒性和氧化应激的积累，延缓衰老。并且抑制mTORC1会增加细胞自噬，这有助于清除受损的蛋白和细胞器以及由衰老和衰老相关疾病带来的废物累积，进而延缓衰老。实验还表明，抑制mTOR可以增强小鼠造血干细胞和肠道干细胞的自我更新能力。

▷ 雷帕霉素抑制mTORC1的结果。图片来源：Partridge L, Fuentealba M, Kennedy BK. The quest to slow ageing through drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2020;19:513-532.

作为mTOR的抑制剂，雷帕霉素是目前唯一被证实可以延长众多模式生物（包括酵母、线虫、果蝇、小鼠和大鼠）寿命的药物。但目前雷帕霉素在临床上有一些副作用，包括高血糖、高脂血症、肾毒性、损伤伤口愈合、降低血小板数量和免疫抑制。但这些副作用是可逆的，即停止用药后会逐渐得到恢复。

另有一些证据表明，雷帕霉素不仅可以延长寿命，同时可以延长健康寿命（健康寿命：指人一生中身体健康的时期）。据报道，雷帕霉素治疗可以减缓甚至逆转小鼠多种年龄相关变化，如动脉结构和功能的变化、认知缺陷、心肌肥大和舒张功能障碍、免疫衰老、子宫内膜囊性增生等。

但雷帕霉素也不是万能，实验中，小鼠白内障的严重程度和睾丸变性会增加。并且在一项对年轻、中年和老年小鼠进行雷帕霉素治疗的研究中，虽然雷帕霉素治疗延长了寿命，并能够改善与年龄有关的学习、记忆和探索行为等的衰退，但对其他有些特征要么没有影响，要么出现了恶化。

鉴于mTOR抑制剂的许多代谢副作用是由于对mTORC2的抑制，而抗衰老作用是由于对mTORC1的抑制，开发mTORC1特异性抑制剂可能会有更好的前景。

C位二甲双胍

二甲双胍是一种著名的用于治疗II型糖尿病的降糖药物。最初，它是从草本植物山羊豆中分离出的一种颇为低调的化合物。从被发现起，二甲双胍的前半生跌宕起伏，但现在毋庸置疑，它已经成为人们心中的C位神药。因为研究发现，二甲双胍除了是一种有效的糖尿病治疗和降糖药物外，还能逆转生物衰老、调节几个在衰老和慢性疾病中被破坏的基本途径、减轻激素副作用、改善多囊卵巢综合征等等。

▷ 图片来源：Wikipedia

普遍认为二甲双胍的作用机制是与线粒体呼吸链复合体的ND3亚基相互作用，发生构象变化，抑制电子传递链，从而影响ATP合成。在细胞中，ATP生成减少导致ADP/ATP和AMP/ATP比值增加，最终激活腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）。AMPK激活后会抑制mTORC1、减少胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）信号、减少氧化损伤的积累以及减缓DNA损伤的速率等。

近期研究发现，二甲双胍还能通过抑制炎症因子的表达、微生物菌群以及修饰染色质来发挥抗衰老的作用。二甲双胍能稳健地延长线虫36%的寿命。但在果蝇和小鼠中，二甲双胍并未表现出明显延长寿命的作用。不过，一系列研究表明，二甲双胍对癌症、心血管疾病、慢性肾脏和肝脏疾病以及神经退行性病变有保护作用。

为了研究二甲双胍对衰老的影响，美国启动了一个二甲双胍靶向衰老计划，招募3000名年龄在65~79岁的非糖尿病人群，研究其对包括心血管疾病、癌症、痴呆和死亡率在内的多个年龄相关健康指标的影响，目前尚无结果发表。

▷ 图片来源：Freepik

可以“食疗”的亚精胺

亚精胺是一种自然产生的多胺，在控制基因表达、凋亡和自噬等方面起着关键作用，对细胞的生长和增殖至关重要。

在模式生物和一些人类器官中，亚精胺水平在衰老过程中都有所下降。研究发现，在饮食中补充亚精胺可以延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命。并且，在培养基中加入亚精胺可以增加人类免疫细胞的存活率。在果蝇中，提高亚精胺产量可以降低胰岛素/IGF信号，达到延长寿命的目的。此外，一项以人群为基础的前瞻性研究发现，饮食中高水平的亚精胺与降低全因死亡率^☨之间存在关联。

☨所有死因的死亡率。

研究表明，在哺乳动物中，亚精胺可诱导自噬增加，逆转心肌衰老，进而保护心脏。亚精胺也可能增强免疫力。老年小鼠B细胞和T细胞自噬特异性减弱，经过6周的亚精胺治疗，这种减弱会下降并改善了B细胞的功能。而且，亚精胺可以促进与自噬相关的转录因子的合成，研究发现，通过补充亚精胺恢复这一转录途径，逆转了老年人B细胞的衰老。此外，亚精胺可以逆转在老年软骨和患骨关节炎软骨中观察到的多胺合成和自噬的减少，进而预防骨关节炎。最后，亚精胺还能改善老年小鼠的肌肉干细胞功能，并对果蝇和小鼠具有神经保护作用。

由于多胺可以促进肿瘤生长和增殖，目前许多癌症预防和治疗措施以多胺代谢为靶点，因此对待亚精胺可能需要更加谨慎的态度。

▷ 图片来源：Freepik

无处不在的NAD⁺补充剂

NAD⁺存在于每一个活细胞中，它是一种重要的辅助因子，对参与基本生物过程的酶的活性至关重要的物质（被称为辅酶）。自1906年被发现以来，越来越多的研究表明，NAD⁺对维持我们细胞、组织和身体的健康至关重要。但随着年龄的增长，组织和细胞中NAD⁺水平逐渐下降。NAD⁺水平的下降与许多与衰老相关的疾病有因果关系，包括认知能力下降、癌症、代谢性疾病等。

许多与衰老相关的疾病可以通过恢复NAD⁺水平来减缓甚至逆转。研究发现，通过补充NAD⁺水平可以延长小鼠健康寿命。

但NAD⁺是一种大分子，不能被细胞吸收，因此无法直接补充，可以通过补充前体来增加NAD⁺在体内的合成。两种最常见NAD⁺前体是烟酰胺核糖苷（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN），这两种方法在无脊椎动物和小鼠的衰老研究中进行了测试。结果显示，NR能提高酵母的复制寿命，NR和NMN都能提高蠕虫的寿命。在小鼠身上，NR产生了广泛的有益影响，包括适度延长寿命。小鼠服用NMN也会在衰老过程中导致一系列有益的表型，包括改善卵母细胞质量。NR和NMN在一系列年龄相关疾病模型中也具有保护作用。

最近的一项研究表明，老年男性服用NR三周后能够降低炎症细胞因子水平，但需要更多的研究来确认NR或NMN在人体中的作用。目前市场上已经存在NAD+前体类产品，因此确认其对健康寿命的影响更加急迫。

目前看来，对于如何延缓衰老科学家们已经有了共识，实验药物都表现出了很好的前景。不过还需要在动物和临床试验中进行进一步研究，以确定这些方法在人类中的安全性和有效性，以及任何潜在的副作用。

作者：立夏

编辑：EY

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