人体温度降低 难道还是微生物的锅？
这段时间，因为疫情，差不多全国人民都在测体温，最近，国外人民也加入了测体温的队伍，很多国家开始爆发疫情，也都开始了体温监测。
在隔离期间，笔者测量了14天的体温，基本上都是36.5℃，而同一个群里的群友基本上都是这个水平，没有超过37℃的。
难道我们一直认为的正常体温37℃已经成为了历史？
人类体温一直在下降？
还真是！2019年1月7日，美国斯坦福大学医学院教授朱莉·帕森内特（Julie Parsonnet）团队在《elife》发表了一项研究，他们发现自19世纪以来，成年人的平均体温在持续下降，不到200年间下降了0.4℃，从37℃降到36.6℃。2017年，英国开展的一项研究分析了超过3.5万名患者的25万条体温记录，结果发现英国人的平均体温为36.6℃。
美国的这个调查数据量更大，时间跨度也很长，他们使用了三个队列的数据，共计50多万人，包括：内战的联盟退伍军人（23,710人；测量年代1860–1940），国家健康与营养检查调查I（15,301人；1971–1975年）和斯坦福大学转化研究综合数据库（150,280人；2007–2017年）。通过统计，他们在本世纪初出生的男性比19世纪初出生的男性体温要低0.59摄氏度，这意味着每十年稳步下降0.03摄氏度。女性的体温变化降幅也差不多，自19世纪90年代以来下降了0.32摄氏度。
1840-1940年间的男性体温变化（图片来自：参考资料1）
白人和黑人，男性和女性的体温变化（图片来自：参考资料1）
谁在控制我们的体温？
关于人类体温下降的原因还没有确切的说法，影响体温的因素非常多。
人是恒温动物，理论上体温是可以保持恒定的，但是，由于每个人的身体状况不一样，实际上体温是一个变化范围。
体温的调节是受大脑中特定的脑区控制的，初级（SI）和次级（SII）体感皮层可能会导致与温度变化相关的感觉。扣带回皮层中部的前部区域（aMCC）也涉及感觉过程，包括编码温度感觉的愉悦性或不适感，以及在控制自主神经反应中的作用。后扣带回皮质（PCC）也与温度变化的反应有关。
调节体温的脑区（图片来自：参考资料11）
据报道，大脑的这些区域在持续的全身温度变化下也会失活，比如长时间的升温和冷却过程中，大脑调控体温的相关区域活化会失灵，体温调控失灵，如体温过热会出现热射病。
能够解释体温变化的外部因素可能是全球变暖。目前，全球气温一直在升高，据世界气象组织发布的数据，2018年全球平均温度比1981～2010年平均值高出0.38℃，较工业化前（1850～1900年平均值）的水平高出约1.0℃；并且，2014-2018年是有完整气象观测记录以来最暖的五个年份。
1850～2018年全球平均温度距平（相对于1850～1900年平均值）（图片来自：参考资料5）
中国是属于异常偏暖最明显的国家之一。1951-2018年间，中国年平均气温每10年升高0.24℃，升温率明显高于同期全球平均水平。不知道中国人的体温变化是不是跟美国人的一致，正好过去的几个月全国进行了大范围的测量体温，有心的科研团队应该已经抓住机会，收集全国的数据，来看看中国人的体温变化，看这个气温变化趋势，说不定，中国人的体温比美国下降的还低呢。
1901～2018年中国和亚洲年平均气温距平 （相对于1981～2010年平均值）（图片来自：参考资料5）
气候变化引起体温下降的可能机制是，外部气温的增加有可能帮助人体节省了一部分能量消耗，人体不再需要这么多的能量维持体温了，基础代谢也就随之下降，体温当然也会跟着降。当然，这只是猜测，还没获得验证。
除了气温的改变，人的生活环境实际上也在发生着剧变，特别是近一两百年，随着工业的发展，人类的生活习惯，生活环境也发生了巨大变化，比如空调的使用，居住条件的改变，卫生条件的大幅提高等，都有可能影响体温。
体温调节还可能跟微生物有关系。人在受到病原体感染时会通过提高体温来应对感染，也就是我们说的“发烧”。有科学家认为，随着卫生、医疗和饮食条件的改善，现代人不会像过去一样，容易染上各种炎症疾病，自然也不用为了杀灭病原体而提高体温。所以人类的体温也跟着降低了。
然而，笔者认为这个解释并不合理，因为，杀死病原体的温度并没有改变，也没有证据表明，现在的病原体可以耐受的温度有所降低。随着气候变暖，病原体的耐温能力应该升高才对。
微生物和体温的关系到底是什么呢？
肠道微生物的减少，加速人类体温降低？
工业化进程的加速，还导致了人体内肠道微生物的变化。
抗生素的使用、卫生设施的加强和医疗化生产等消灭致病菌的手段拯救了无数人的生命，也改变了人们的生活方式。天然食品比例的降低，加工食品比例升高的饮食方式，婴儿配方奶粉、现代药物和卫生设施的使用等，都可以明显的改变肠道菌群组成。
工业化对人体微生物的影响（图片来源：KELLIE HOLOSKI/SCIENCE, 8）
肠道微生物已经与人类共生了数百万年，经历了成千上万代的合作。现在，相对于“传统”菌群，“工业”菌群微生物多样性更低，数量更少。
人类现在的生活方式，在帮助人抵抗病原菌的同时，也在伤害人本身的正常微生物。只使用5天环丙沙星就可以严重破坏肠道菌群，杀死大量细菌，而要想恢复到用药前的水平，则需要几周甚至几个月，还不一定能完全恢复。
人们现在食用的几乎都是无菌食品和水，这倒好了，一边杀菌，一边不给提供菌，这就减少了人体的菌群数量。有研究发现，尼泊尔人和非洲的哈扎人，这些年生活方式的变迁，饮用水和食物的改变，已经导致肠道菌群组成显著改变，干净的食物和饮食干扰并加剧了某些细菌的消失。
上世纪九十年代，人们已经注意到，如果把动物体内的微生物清除掉，动物的体温都会下降。比如，研究发现无菌动物的体温普遍比有菌时低大约2℃；如果用抗生素把兔子，老鼠和猪等动物的肠道微生物给杀死，它们的体温都会下降1-2℃。
无菌动物的体温更低（图片来自：参考资料9）
无菌动物体温降低是被动的。有很多动物还可以主动调节体温，比如冬眠的动物，在冬眠期间，它们的体温会下降，同时代谢率会下降。有研究调查了松鼠，棕熊等冬眠动物的体温，同时检测了它们的肠道菌群。结果发现，随着体温的降低，这些动物的肠道微生物也会跟着改变：比如细菌多样性降低，厚壁菌门以及沙门氏菌等致病菌相对丰度下降，而拟杆菌的数量增加。
与松鼠不同的是，冬眠的棕熊，肠道菌群中的Verrucomicrobia菌几乎完全消失了。这可能是因为Verrucomicrobia菌（比如，著名的以肠道粘液为食的阿克曼氏菌）在低至20℃的温度下就能生长。也许，这些菌为了维护宿主健康，主动退出了动物肠道，它们忍受不了长时间的冬眠。
冬眠动物的微生物变化（图片来自：参考资料6）
增加微生物，就能升高体温？
在大约30年前，已经有人做过实验，他们通过调控肠道微生物就能调控动物的体温。
他们分别给保持无菌状态的小鼠接种了微生物，第一组接种了一亿个大肠杆菌，第二组则是接种了处理后的肠道混合物。然后饲养几周，测试它们的体温。
结果，发现，接种大肠杆菌对体温没有明显影响。而使用了肠道微生物则会导致体温迅速升高（下图1）。与无菌对照相比接种了肠道微生物的小鼠体温升高了0.5℃（下图2），而常规小鼠的平均温度比无菌小鼠的平均温度高0.4℃。也就是说，接种肠道微生物就能把降低的体温完全恢复过来。
接种肠道微生物可以升高体温（图片来自：参考资料10）
人类也是如此吗？
这方面的研究还很少，也许通过提高微生物多样性，增加某些微生物可以升高体温，期待有兴趣的研究人员能够给我们证据。
不过，这方面也有一些潜在证据。比如，2019年，中科院遗传与发育生物学研究所的科学家们于《Cell report》发文，探究了肠道菌群在激活棕色脂肪中的作用。棕色脂肪具有很好的产热能力，这种非颤抖性的生热能提高体温。
UCP11基因参与了体温调节（图片来自：参考资料7）
棕色脂肪是近年来肥胖研究中的“超级明星”。在婴儿的肩胛骨处，有很大一块棕色脂肪组织。它的工作是吸收营养物燃烧能量，产热以调节体温。随着婴儿逐渐长大，棕色脂肪则渐渐变小，成人体内可能都消失了。
2009年，首次证明，成人还保留了一点棕色脂肪，尤其在颈部、锁骨、肾脏和脊髓等部位，只是并不太活跃，当身体变冷时就会被激活。大量研究证实，和瘦人、健康人相比，肥胖和糖尿病人群身上更难发现棕色脂肪。
棕色脂肪分布Labros Sidossis/Rutgers University（图片来源：http://www.proteanservices.com/）
研究人员发现，当他们给小鼠服用抗生素“除掉肠菌”后，小鼠的棕色脂肪会受到损伤，产热能力下降。没有了肠菌的小鼠，UCP1基因的表达就不能增加，白色脂肪褐变的水平也降低了。2018年，有研究表明，如果给小鼠口服灌胃常见细菌的代谢物丁酸盐后，这种损害得到了部分逆转：丁酸盐显著增强了抗生素处理小鼠的棕色脂肪水平，增加了能量消耗，并部分逆转了由于微生物群耗尽而引起的产热受损。
这说明，调节肠道菌群提高体温还是很有希望的，至少补充微生物代谢物丁酸盐就已经看到了趋势，也许补充特定的微生物后，降低的体温就能够补回来。
一个体重70KG的人，
肠道微生物每小时可以产生70瓦热量？
对用微生物来提高体温这事，还真有人认真探讨过。以色列特拉维夫大学的Rosenberg, Eugene教授在2016年发表过一篇文章，在里面详细探讨了肠道微生物与体温的关系。像所有细胞一样，微生物只要活着就会产生热量，并且它们转化热量的效率比动物还要高。通常，微生物的热量产生和生长速率成反比：生长越快，单位重量产生的热量速率越低。
微生物究竟能产多少热量呢？据报道，使用微热量计测量以葡萄糖为底物的一种厌氧菌的生长后，算出细菌的比热产生速率为可以达到247毫瓦/克。花费的时间约为4h，考虑到哺乳动物肠道细菌的平均倍增时间为3h左右，因此，预计动物体内细菌的产热量为168±11mW/g。
由于1W=0.24cal/sec，因此，肠道细菌估计平均产热量为168mW/g，相当于每g细菌0.0403cal/sec。人类结肠的常驻细菌的重量大约为300g干重（NIH人类微生物组计划2012年估计值），这将产生约12cal/sec或43kcal/h的热量。假设热量散布在70公斤体重的人身上，并且没有热量散失，则肠道细菌会使这个人的体温升高约1.0°C/h。相比之下，一个人在静止时产生的总测得热量约为1W/kg，对于一个普通人来说也就是70W，相当于60kcal/h。这几乎占到了静止状态时，人体约70％的体内热量。也就是说理论状态下，肠道细菌代谢产生的理论能量可以占到人体能量的这么多。
当然，这只是理论推测，实际情况可能会有差异，不过，我们可以明确的是，对维持体温这事，微生物似乎参与了不少工作。
通过肠道菌群调节体温 非常有可能
人类体温降低这事有可能对人类健康不利。人体分泌的各类酶最适反应温度大都是37℃，体温的降低可能会降低人体代谢效率，增加能量摄入，还可能降低人体的免疫力，增加炎症风险。有研究发现，节食会降低体温，但同时降低了代谢率，增加了脂肪存储，节食过后，反而不利于减肥。
目前，对于体温降低对人体健康的影响的研究还很少，如果体温降低确实影响了健康，那么调节肠道微生物把体温升上去也就具有了重要意义。如何调节？下面有几个小建议：
避免抗生素的滥用，它们会大幅度清除肠道微生物。
避免过洁的生活习惯，人体微生物种类和数量的减少可能会导致体温降低。
补充多样化的食物，因为人体微生物的种类众多，需要满足它们的胃口就需要不同的食物。推荐每天食物种类超过12种，每周食物种类超过25种。
尽量避免超加工食物，这些食物的特征是已经看不出是什么原料了，并且里面可能添加了大量的防腐剂，保鲜剂，调味剂，这些成分有可能伤害肠道微生物。
适当摄入膳食纤维含量高的食物，膳食纤维是肠道微生物喜欢的食物。
多进行户外活动，环境中有大量的微生物，这些微生物都有可能是人体微生物的成员。同时，环境中的温度变化也有助于人体的温度调节机制的正常。
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作者单位：中国科学院微生物研究所
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