一种特殊的死亡，我们每时每刻都在经历
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南北山头多墓田，清明祭扫各纷然。
清明节是一个纪念的日子，也让人想起一些与死亡相关的话题。
对于很多人，尤其是年轻人来说，虽然知道死亡，但是大部分人都会觉得，死亡是一件遥远的事情。
其实，也不尽然，至少，我们每时每刻都在经历另一种特殊的死亡，那就是：细胞死亡。
当你整理床铺的时候，床铺上会落下一些皮屑，它们是死亡的皮肤细胞。当你梳头濯发的时候，会有一些头发脱落，那是死亡的头发。甚至当你方便的时候，粪便里也会有大量从肠道脱落的死亡细胞……
可以说，细胞死亡是无处不在的，而且是两面性的。一方面，有些病是细胞死亡导致的，比如阿尔茨海默病患者的大脑细胞就是不可逆的死亡；另一方面，很多细胞死亡是一个正常过程，正是这个过程让我们的身体一直在更新，“苟日新，日日新”的道理，我们的身体一直是最忠实的执行者。
那么，细胞是怎么死亡的呢？方式不止一种。
细胞坏死：最早被观察到的细胞死亡
1665年，英国科学家罗伯特·胡克第一次把显微镜朝向了一块软木薄片，他看到了软木薄片上分布着一个个小格子，像是一间间长方形的小房间，于是，他把这些小格子命名为细胞，不过，他当时观察到的是死去的细胞。而几乎同时代，来自荷兰的商人列文虎克把显微镜朝向了一滴来自池塘的水滴，他发现水滴里有许多微小的动物游来游去，而这也是人类首次观察到活细胞。
胡克发现木头的细胞结构（图源Wikipedia）
这两位先驱的贡献，为人类打开了通往微观世界的道路。从此人类开始意识到，无论是人类还是其他生物，可能就是这样一个个非常微小的细胞组成的。
而随后，细胞的死亡也被观察到了。人们发现，细胞会出现一种退化、软化、坏死以及坏疽的情况，造成细胞破裂、崩解最后死亡，这就是细胞死亡。当然，在后来，这种死亡方式被称为细胞坏死(necrosis)，而关于细胞坏死的研究也更加明确，是指在物理、化学或者其他严重的病理因素诱导下，细胞膜的通透性增加，细胞肿胀最后破裂，并释放出细胞内容物。
细胞坏死示意图
（图源 Cell Biology and Toxicology）
不过，细胞只有坏死一种死亡方式吗？
当然不是。
细胞凋亡：编好了的自杀程序
早在1896年，科学家们在观察鱼类神经元的发育过程时，观察到另外一种细胞的死亡方式。这种死亡过程中，细胞并不会像坏死那样膨胀、崩坏，而是以一种非常有序的方式死去。
到了1965年，澳大利亚科学家们发现，把鼠的门静脉结扎后，肝实质组织里有一些散在的细胞死亡。这些细胞死亡过程中溶酶体并没有被破坏，细胞也没有直接崩解，而是逐步地缩小体积，染色质不断凝集，然后从周围的组织中脱落，最后被其他细胞吞噬掉。整个过程是非常有序且不会带来炎症的发生，于是科学家们将这种和细胞坏死不同的死亡方式命名为细胞凋亡（Apotosis）。
细胞凋亡示意图
（图源NIH National Human Genome Research Institute）
三位科学家悉尼·布雷内（Sydney Brenner）、罗伯特·霍维茨（.Robert Horvitz）和约翰·苏尔斯顿（Edward Sulston）对细胞凋亡过程进行了研究，他们用一种简单的模式生物线虫作为研究对象，发现在细胞凋亡过程中，会有一种信号因子EGL-1出现，这种因子随后与一系列因子相互作用来开启细胞死亡。这种凋亡过程非常有规律，就像是按照编好的程序逐步进行的，所以又被称为细胞程序性死亡，而他们三人也因此获得了2002年诺贝尔生理学或医学奖。
（图源诺贝尔奖官网）
现在研究已经证实，细胞凋亡是一种广泛存在的生理性的、自觉性的细胞“自觉自杀行为”。从胚胎发育到成年细胞，无论是清除多余、错误的细胞，还是清理衰老、病变的细胞，或者像蝌蚪蜕掉尾巴这种正常的生理变态过程，都伴随着细胞凋亡的发生。
自噬：另一种“自杀”方式
如果说凋亡有一种“落红不是无情物，化作春泥更护花”的感觉（在遗传机制介导下细胞有序地走向死亡，所有的细胞成分被其他细胞消化吸收），那么另外一种细胞死亡方式则更像是“累了，毁灭吧”，那就是自噬（autophagy）。
（图源：电影《疯狂的外星人》）
细胞就像一个车间，里面有各种各样的细胞器和生物分子，这些代谢过程也会产生一些代谢废物，容易影响细胞的状态，于是细胞就会启动自己的清洁自净功能，它们会主动地吞噬掉细胞内的代谢废物，让细胞恢复有序。如果细胞的状态实在是太糟糕了，那么细胞就会直接自杀。可见，某种程度上，其实细胞自噬和细胞凋亡关系非常密切，所以曾经一度有人将细胞自噬称为II型细胞程序化死亡。
这个领域也产生了诺奖，科学家大隅良典因为对自噬的研究而获得了2016年诺贝尔奖。
细胞死亡是一个处于科学前沿的领域
随着科学家们对细胞死亡的研究不断推进，发现除了细胞坏死、细胞凋亡和自噬之外，还存在其他诸多死亡方式。
比如，细胞焦亡（Pyroptosis）就是一种和细胞凋亡很相近但是又不一样的死亡方式。它们都属于细胞程序性死亡，但是细胞焦亡是基于caspase1 等非经典通路，而细胞凋亡是基于caspase9。
此外，科学家们还发现了铁死亡（Ferroptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）等一系列细胞死亡方式。
目前已经发现的一些细胞死亡方式多达十几种。
（图源参考文献3）
不知道你有没有晕，反正我是晕了。
事实上细胞死亡是一个处于科学前沿的领域，甚至还有专门关于细胞死亡的期刊，比如《Cell Death and Differentiation》、《Cell Death and Disease》、《Cell Death Discovery》等。
学术界关于细胞死亡的分类和关系也是各有争议，我们努力试图去理解如何对细胞死亡进行划分，比如下面这个方式可能会容易理解一些：
（图源参考文献4）
让我们来解释一下这个图：
首先，细胞的死亡过程是否有专门的分子介入？
没有专门分子调控的死亡可以归为一类（Nonregulated Cell Death，NRCD），细胞坏死就是属于这类方式。而剩下的细胞死亡方式就是调控性死亡（Regulated Cell Death，RCD）。
其次，对于调控性死亡，在细胞死亡过程中，细胞膜是否保持完整？
如果是保持完整的，那就是调控性非坏死细胞死亡（Regulated Non-Necrotic Cell Death (RNNCD)），细胞凋亡和自噬是属于这一类的。
而膜不是完整的，那么就属于调控性坏死细胞死亡（Regulated Necrotic Cell Death (RNCD)），铁死亡、细胞焦亡等属于这一类。
死亡不是终结，而是另一个开始
好了，到这里，我们简单介绍了目前已知的细胞死亡类型和分类原则，那么问题来了，细胞为什么会死亡呢？好好活着不好嘛。
其实细胞生存也是很不容易的。
一方面，细胞会面临各种压力，比如氧自由基就是一种很强的破坏因子，它们在细胞中横冲直撞，无论是DNA还是蛋白质，都无法抵抗氧自由基的进攻，结果就是细胞的零件受损。虽然我们细胞里有一套应对措施，比如超氧化物歧化酶之类的，但是并不能达到百分之百的防守效率，于是细胞就出现错误累积。
另一方面，细胞自身也会产生错误，比如DNA复制错误，蛋白质合成错误等等。虽然细胞也有一套修复机制，但是这修复效率依然无法达到百分之百。随着细胞的复制，端粒也在缩短，要知道某种程度上，端粒可是堪称细胞的寿命倒计时器。随着时间的推进，细胞的健康状态往往是每况愈下的，虽然机体一直在努力对细胞进行修修补补，但是到了实在是补不过来的地步，细胞就开始迈向死亡了。
当然，这是正常的情况。还有一些其他情况同样会导致细胞损伤，比如外伤、疾病、有害物质等情况会引发意外的细胞损伤，那么细胞可能就直接死亡了。或者遭到病毒、细菌感染攻击的时候，细胞可能就直接被免疫给杀死吞噬了。甚至营养问题也可能导致细胞发育不良而走向死亡。
总之，经过上面一系列的因素，细胞只能选择死亡了。其实细胞死亡大多数情况下是自然发生的，甚至很多时候，细胞的死亡反而是好事，能够让我们的机体循环起来，清除坏细胞，减少浪费，让细胞能够更好地存活。
对于细胞来说，死亡似乎不是终结，而是另一个开始。
参考文献：
[1] Dikic, Ivan, and Zvulun Elazar. "Mechanism and medical implications of mammalian autophagy." Nature reviews Molecular cell biology 19, no. 6 (2018): 349-364.
[2]Bergsbaken, Tessa, Susan L. Fink, and Brad T. Cookson. "Pyroptosis: host cell death and inflammation." Nature Reviews Microbiology 7, no. 2 (2009): 99-109.
[3]Galluzzi, Lorenzo, Ilio Vitale, Stuart A. Aaronson, John M. Abrams, Dieter Adam, Patrizia Agostinis, Emad S. Alnemri et al. "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018." Cell Death & Differentiation 25, no. 3 (2018): 486-541.
[4]Woo, Yunseo, Hyo-Ji Lee, Young Mee Jung, and Yu-Jin Jung. "Regulated necrotic cell death in alternative tumor therapeutic strategies." Cells 9, no. 12 (2020): 2709.
作者：李雷
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