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70年前这篇论文发表，生命科学才有了今日的发展
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今年4月25日是英国《自然》(Nature)杂志发表美国分子生物学家沃森(J. Watson, 1928—)和英国物理学家克里克(F. Crick, 1916—2004)关于脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)双螺旋结构模型论文70周年。
论文标题是：“核酸的分子结构(Molecular Structure of Nucleic Acids)”，副标题是：“脱氧核糖核酸的结构(A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid)”。这是一篇只有约千字的短文章，可是在科学史上却具有重大的价值，可与达尔文的《物种起源》(1859)和孟德尔的《植物杂交的试验》(1866)相媲美。
正是由于这篇论文的问世，生命科学才有了今日如此多分支的、迅猛的、繁花似锦般的发展。在迎来此文发表70周年之际，笔者拟对它发表前科学界发生的相关重要事件，以及已作古的克里克的学术生涯做简短的回顾，以兹纪念。
基因和DNA几乎同时被发现
基因和DNA在当初它们被发现的时候，都不是这样的名称。1865年孟德尔(G. Mendel, 1822—1884)在植物杂交试验中确立了“遗传因子”(element)的概念。DNA则是1869年由瑞士年轻的生物化学家米歇尔(F. Miescher, 1844—1895)从绷带的脓液中分离出来的，当时命名为“核素(nuclein)”。
最近，我的学友刘宇刚博士刚刚访问了瑞士巴塞尔大学医院附近的弗利德里希·米歇尔研究所(Friedrich Miescher Institute, FMI)，他说，FMI的大楼并不太显眼，可是研究所里竟有330位研究人员，是一所力量雄厚的研究机构。
FMI的大楼及门厅
最初，“遗传因子”和“核素”的发现，是两个完全孤立的事件，没有受到世人的关注，更没有人把它们联系到一起。科学家们经过近90年的艰辛探索，一个发现接着一个发现，最终，沃森和克里克才把基因和DNA联系起来，在它们之间画上了等号。沃森和克里克因此成就荣获1962年的诺贝尔生理学或医学奖。
从左到右依次为孟德尔、米歇尔、克里克、沃森
DNA双螺旋确立前的相关重要事件
1900年，被埋没了35年之久的孟德尔遗传规律，被荷兰植物生理学家和遗传学家德弗里斯(H. de Vris, 1848—1935)、德国的植物遗传学家科伦斯(C. Correns, 1864—1932)和奥地利的植物遗传学家切尔马克(E. Tschermak, 1871—1962)三人分别在研究月见草(Oenothera biennis)、玉米(Zea mays)和豌豆(Pisum sativum)的遗传规律过程中重新发现，这在遗传学史上被称为“戏剧性的再发现”。
从此，遗传学蓬蓬勃勃地发展起来。
1.染色体
1902年美国细胞学家萨顿(W. Sutton, 1877—1916)在研究蚱蜢生殖细胞的减数分裂过程中，注意到染色体的行为与孟德尔遗传法则有对应的并行关系，提出遗传因子在染色体上的染色体学说。1909年，丹麦植物生理遗传学家约翰森(W. Johennsen, 1857—1927)出版了用德文写的《精确遗传学的诸要素》(Elemente der Exakten Erblichkeitslehre)一书，书中提出了基因、基因型、表现型等概念，将孟德尔提出的“遗传因子”改为“基因”。德文的基因为Gen，丹麦语(属于印欧语系的日尔曼语族)的基因也为Gen。英文译为gene，俄文译为 Ген，日文译为“遗传子”，中文译为“基因”。从此，基因作为遗传的基本单位为国际遗传学界所公认和使用。
具有讽刺意味的事是，20世纪初曾激烈反对过萨顿的遗传因子染色体说的摩尔根(T. Morgan, 1866—1945)在1910年后，率领其研究团队通过对黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)的遗传研究及对唾液染色体的解析，证明基因在染色体上呈线状排列，并可交换重组，从而建立起完备的染色体基因理论。1934年施莱辛格(M. Schlesinger)报道噬菌体是由DNA和蛋白质组成的。1941年比德尔(G. Beadle, 1903—1989)和塔特姆(E. Tatum, 1909—1975)提出“一基因一酶”假说，基因制约酶——蛋白质的观念，令人耳目一新。
2.核酸
在核酸研究方面，“核素”被发现后的许多年里，一直乏人问津。直到1880年德国生理化学家科塞尔(A. Kossel, 1853—1927)从核素中分离出一种有机碱的成分——黄嘌呤(xanthine)，方知核素不是一种单纯的物质，而是复杂的复合物，其中包括蛋白质和与其有本质不同的物质。科塞尔研究团队在其后十多年的研究中，发现有两类碱基：嘌呤碱基和嘧啶碱基。前者又分腺嘌呤碱基与鸟嘌呤碱基，后者又分胸腺嘧啶、胞嘧啶与尿嘧啶。尿嘧啶仅存在于RNA中，还发现有磷酸存在。科塞尔研究组的成果，陆续发表于1888年至1903年间。由于探明了核素是包含碱基、磷酸和蛋白质组成的复合物，于是，德国组织化学家阿尔特曼(R. Altman, 1852—1900)在1899年将包含于核素中的碱基和磷酸定名为核酸(nucleic acid)。从此之后，“核素”一词便被废弃了。
进入20世纪，人们发现核酸中除了有嘌呤碱基、嘧啶碱基和磷酸外，还有糖的成分。俄国出生的美国化学家莱文(P. Levene, 1869—1940)在1909年报道，在酵母的核酸中发现具有5个碳原子的糖，称之为核糖，它与碱基、磷酸相结合。含有这种核糖的核酸称为核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)。莱文在发现RNA 20年后即1929年，在动物的胸腺中又发现了另一类核酸，它含有脱氧核糖，而不是核糖，含脱氧核糖的核酸称为脱氧核糖核酸(DNA)。
3.基因的本质
1944年埃弗里(O. Avery, 1877—1955)以肺炎双球菌为材料，通过设计极其严密的实验，证实了导致性状转换的因子是DNA，这是一项伟大的发现。遗憾的是，埃弗里的这项发现却没有得到当时学术界的认同。这主要是因为1940年代的权威学者们仍固执地相信基因的化学本质是蛋白质。1950年是孟德尔遗传法则再发现的50周年，在美国召开了纪念会。根据邓恩(L. Dunn)编辑的《20世纪的遗传学》一书的记录，有26位遗传学家在大会上发言。
其中谈到埃弗里工作的只有一个人，是埃弗里在洛克菲勒研究所的同事、美国著名生物化学家米尔斯基(A. Mirsky, 1900—1974)。但米尔斯基的发言并非表彰埃弗里的发现，而是对埃弗里关于性状转化物质是DNA的结论提出质疑，认为在埃弗里提取到的DNA中可能混有微量蛋白质。美国著名遗传学家穆勒(H. Muller, 1890—1967)也参加了这次会议。他对于埃弗里的研究是很了解的，但他当时也赞同基因的化学本质是蛋白质的观点，在其发言中只字未提埃弗里的工作。在讲演后的讨论会上，穆勒说，由于DNA还不能说明基因的自我复制问题，所以不能接受埃弗里的结论。
分子生物学的奠基人德尔布吕克(M. Delbrück, 1906—1981)、卢里亚(S. Luria, 1912—1997)、赫尔希(A. Hershey, 1908—1999)等人在1940年代也为同样的偏见所障碍，未及时认识到埃弗里发现的伟大意义。尤为可叹的是，赫尔希1952年在噬菌体感染的实验中已明确地证明噬菌体的复制、增殖是由噬菌体DNA完成的事实。可是在1952年——DNA双螺旋结构发现的前夜——虽然研究者们都认可性状转变因子是DNA,可是除了埃弗里外，没有人识破基因的实质就是DNA。所幸的是，埃弗里在有生之年，看到了DNA双螺旋结构模型的发表，碱基的互补性保证了DNA的自我复制性和相对高度的同一性即连续性，从而满足了基因本性的要求。于是，他在9年前发表的结论立马被学术界所认可。
出生于奥地利的美国生物化学家查加夫(E. Chargaff, 1905—)读了埃弗里的论文后，深受感动，决心迈入DNA研究领域。1951年他发现DNA中的腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)具有相等的数量，鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)具有相等的数量，即A和T，G和C含量的比值均为1∶1。此事实被称为查加夫定律。但是查加夫对于他所发现的这个奇异的规律并没有理论的解释，更未意识到这个定律对于阐明DNA结构是何等地重要。1952年7月查加夫到剑桥去报告他的这个发现，当时正在构建DNA结构模型的克里克和沃森听了查加夫的报告，简直欣喜若狂。克里克说：我像触电一样，突然想到“啊，我的上帝，如果有碱基的互补性配对，那就只能呈现1对1之比”。
鲍林的工作促使沃森、克里克踔厉前行。美国著名化学权威鲍林(L. Pauling, 1901—1994)是研究生物高分子结构的代表人物。从1930年代起，他就用X射线衍射技术研究结晶的氨基酸和小肽链结构。1952年7月沃森参加了一次噬菌体方面学术会议，会上他听鲍林说：“正在从事的用X射线衍射技术解析氨基酸的工作，对于最终理解核酸是非常重要的”一席话。大权威将涉足DNA的研究，对于沃森、克里克来说，无疑是一种震慑。是年12月中旬，沃森、克里克在鲍林给其子彼得·鲍林的信中获悉，鲍林开始着手研究DNA的结构，沃森和克里克俩人感到异常慌恐，害怕鲍林抢先获得成功，他们加紧研究。1953年2月初，他们又从彼得·鲍林处看到鲍林关于DNA结构论文原稿的拷贝。霎那间，他们紧张万分，“五脏六腑紧缩一团”，可当他们匆匆看完拷贝后，松了一口气。原来，鲍林设想的DNA模型是由3条链组成的，而且含有化学结构上的错误。沃森、克里克高兴万分，当晚两人就跑到老鹰酒吧(Eagle Pub)，为庆贺鲍林的失误而热烈干杯。缘由于此，老鹰酒吧在三四十年前竟成为不少外国遗传学家旅游瞻仰的场所。
最后的助力者
1953年2月6日对于沃森和克里克而言是获得成功的极为重要的关键一天。那天，沃森为了想与富兰克林(R. Franklin, 1920—1958)和威尔金斯(M. Wilkins, 1916—2004)两人讨论鲍林的DNA模型，并想听听他们的想法，去了伦敦金斯学院。熟料，与富兰克林未说上几句话，便发生口角，交谈无法继续。可是，那天沃森从威尔金斯那里却得到了极其宝贵的信息。威尔金斯把富兰克林拍的十分清晰的B型DNA的X射线衍射照片的拷贝给沃森看，沃森一看便立刻联想到DNA呈双螺旋结构。威尔金斯还把富兰克林认为碱基在内侧、骨架在外侧的结论告诉了沃森。获得如此重要信息的沃森在满怀喜悦返回剑桥的途中便决意搭建两条链的模型了。同日，克里克从富兰克林在1952年12月15日上报给伦敦国王学院生物物理学实验室主任兰德尔(J. Randall)的研究总结中，得到了搭建双螺旋链模型的详细数据。
对于DNA结构的阐明，富兰克林功不可没。如果她能活到1962年，她将当之无愧地获取诺贝尔奖的荣誉。可惜，她在1956年秋天罹患肠癌。尽管遭受极大的病痛，但是她不与人道及也不企望人们的同情，顽强地奋斗到最后一息。富兰克林是一位伟大的令人尊敬的不幸的天才科学家。
关于氢键配对问题，则是研究氢键专家多诺霍(J. Donohue)帮助沃森、克里克纠正了起初所犯的错误。沃森从1951年秋天来到剑桥大学卡文迪什(Cavendish)研究所与克里克合作研究DNA的结构，经过约20个月的奋斗，在1953年4月2日，将完成了DNA双螺旋结构模型的论文寄给了《自然》(Nature)杂志，4月25日刊出。从此，生物学进入了崭新的分子生物学时代。
笔者曾将此篇论文译成中文发表在1975年第3期《摘译》杂志上。
值得尊敬的克里克
DNA双螺旋模型的搭建者之一——克里克已经作古。他是一位非常睿智和勇气非凡的学者。1916年6月8日他出生于英国的北安普敦郡。自幼就喜欢做物理化学实验，由于过于热衷，曾经发生过爆炸事故。在伦敦大学毕业后，又到剑桥学习物理学，取得硕士学位。第二次世界大战中他积极参与雷达的开发，尽全力制作使用磁力的新型地雷和水雷。1947年剑桥大学建立了进行最前沿的综合科学研究的高等研究机构——卡文迪什研究所。1949年克里克成为该所的研究员。克里克对于科学未来的发展具有超常的敏感性和洞察力，受匈牙利籍生物化学家阿尔伯特(S. Albert，发现维生素C、P)的著作影响，克里克从物理学转向生命科学的研究。当时科学家们普遍认为构成生命的基本物质是蛋白质。克里克在布拉格教授(W. Bragg)的指导下，充分活用其物理学知识，用X射线解析蛋白质的螺旋结构(弄清了骨胶原的结构)。1951年秋天，克里克与从美国来的博士后沃森相遇，两人开始研究DNA结构。
克里克身上具有两种异乎寻常的特质。其一是思想深邃，具有高度洞察力，善于提出新的预见。关于基因信息的传递方向(含转录及翻译)问题，1958年克里克提出了中心法则(central dogma)。在遗传密码完全阐明之前，他就预言遗传信息的传递单位是三联体(triplet)，即3个核苷酸组成一个密码子。关于DNA在染色体中存在方式，1975年他提出了90度弯曲堆积成四角形的绞缠螺旋(kinky helix)假说。1977年克里克转到美国圣地亚哥索尔克(Salk)生物研究所工作。克里克的第二个特质是勇于向未知的艰难的科学课题挑战。
在DNA研究后，他选择了最终要阐明人的心或意识——大脑高级功能的研究。这是当今生命科学面对的最艰难的问题。他在对以往的实验数据、信息进行全盘综合性整理和思考后，开始了可提出新假说类型的研究。人每天在脑中都形成庞大的知觉信息的记忆，怎样进行整理才能防止泛滥呢?克里克提出了睡梦中快速眼动睡眠(rapid eye movement, REM)时消除不需要记忆的假说(1983)。此后，他与神经科学家科赫(C. Koch)合作研究，一直到他生命的终点。
我们看到一个物体的时候，它在脑内怎样成像呢?首先将物像分解成零碎的因素进行处理，而后再把七零八落的因素整合成一个物像，即知觉信息的整合(binding)，他和科赫提出同步振荡(synchronous oscillation)的模型(1990)。接着，向阐明心、意识的脑内机制问题冲刺。2003年与科赫发表了“意识的框架”(a framework for consciousness)假说。认为意识存在于屏状核(claustrum)与新皮质相联系的许多功能尚不明了的部位。据说克里克在临终前几小时还在思索这个问题。“claustrum”的原意是“被关闭的修道院”，作为与心或意识相关的场所，是颇具讽刺意味的。就是说，那是难以进入的领域。
在其生前的最后一篇论文(2004)里，主张对意识的研究，光靠实验动物不行，非得以人为对象不可。并认为当今的核磁共振成像技术的解析能力是远不够解析人的心或意识，需要有脑外科医生的协作，这可谓之是他的“遗言”。克里克至死未能实现他解开人的心或意识的秘密的宏愿，但是，这种勇于向科学难题挑战的精神是难能可贵的，值得后人尊重。近20年过去了，脑科学取得了长足的进步，可是距离阐明人的心或意识的脑机制，大概还有遥远的路要走。
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