今年获诺奖的发现，曾在科学界遭遇“震耳欲聋的沉默”
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北京时间10月7日下午5:30分，本年度的第一个诺贝尔奖揭晓了。
2024年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国生物学家维克多·安布鲁斯（Victor Ambros）和 加里·鲁夫肯（Gary Ruvkun），以表彰他们发现microRNA及其在后转录基因调控中发挥的作用。
microRNA是细胞中一类非常微小的RNA分子，但是它们却发挥着非常重要的分子生物学功能。
接下来，笔者带大家稍微学习一下背景知识，然后再给大家解释一下为什么这是一个很重要的发现。
什么是基因调控？
存储在我们染色体中的信息，也就是DNA序列信息，是我们身体中所有细胞的说明书。每个细胞都包含相同的DNA，但是每个细胞都非常不同。
比如，在写这篇文章的时候，笔者的大脑细胞在疯狂放电互相通信，但胃部的细胞正在疯狂制造消化酶来消化刚吃的吐司。它们是如何拿着同样的说明书来做不同的事情的？再比如，胎儿在发育过程中，循环系统、神经系统等等都是按照一定的时间顺序先后发育成熟，所有的细胞是如何做到在不同的时间做不同的事情的？
这些问题的答案，就在基因调控中。
基因调控能让每个细胞从DNA中精心选择其中的某一些基因来进行表达，从而产生特定的mRNA，再把这些mRNA翻译成蛋白质，来完成特定的生物学功能。这确保了只有正确的一组基因在每个细胞类型中活跃，这就是细胞分工的基础。
如果基因调控出了问题，那么就会导致各种疾病，例如神经疾病、糖尿病和癌症等。因此，几十年来人们都很想弄清楚基因调控的机制。
基因调控使得不同细胞能够从相同的基因组中获得各异的基因表达（图片来源：瑞典皇家科学院）
不寻常的小虫子，不寻常的突变体
20世纪80年代末，安布鲁斯和鲁夫肯是罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）实验室的博士后研究员。顺便提一句，霍维茨是2002年的诺奖得主。
这两位博士后想要研究基因调控的机制，但是人体太复杂了，所以他们选择了一种只有1000多个细胞的小生物——秀丽隐杆线虫。
这种虫子虽然结构简单，但是人类有的神经和肌肉它都有，因此特别适合用来当作模式生物。
在早先的研究中，人们已经知道，线虫有两种特殊的突变类型，分别称为lin-4和lin-14。这两种突变类型的特殊之处在于，它们的发育几乎是反着来的。
例如，lin-4体型很大，而lin-14体型很小；lin-4会在体内聚集很多卵细胞，而lin-14则根本没有卵细胞。这说明，这两种突变类型，它们各自突变掉的基因之间，一定存在某种特殊的相互对抗。
lin-4和lin-14突变的线虫发育呈现完全相反的态势（图片来源：瑞典皇家科学院）
证据初现
在霍维茨实验室的博士后研究结束后，安布鲁斯和鲁夫肯分别开始了自己的研究，他们分别对lin-4和lin-14的突变基因进行了一系列的后续研究。
进一步的研究表明，lin-4基因的长度大概只有几十个碱基，根本不可能编码一个有用的蛋白质，这就更让人费解了。
于是二人只好采用最原始的方法。如果真的想要研究某个基因，那么最直接、最有力的方式就是直接分析出这个基因的序列。于是他们开始对这两个突变基因分别进行测序。
现如今的测序是非常容易的，即便高中生都可以对着说明书按电钮操作测序仪。但上世纪的八九十年代，人们还没有成熟的测序方法。在安布鲁斯和鲁夫肯长时间的不懈努力下，这两个基因的序列终于被他们拿到。
1992 年 6 月 11 日晚上，二人交换了lin-4 和 lin-14 基因的序列数据。两人几乎同时注意到，这两个基因之间呈现明显的互补性。在RNA中的基因是由AUCG四个字母写成的密码，A总是与U配对，C总是与G配对。从下图中可以看出，lin-14和lin-4之间存在着比较长的互补配对区域，于是二人猜测，正是这种互补配对使得它们之间能够产生互相抵抗的作用。
进一步的实验验证了这一猜想。
lin-4虽然只编码一个小小的RNA，但却能与lin-14的RNA互补（图片来源：瑞典皇家科学院）
遭到冷遇的惊人发现
lin-4并不像普通的基因那样，编码一段mRNA然后翻译成蛋白质行使生物学功能。它只编码一段很小的，只有22个字母的RNA，所以也称为microRNA（中文名为小RNA）。
这个microRNA的唯一功能，就是去细胞中识别一个跟它长得特别像的mRNA，而这个mRNA来自lin-14基因。
一旦通过互补配对的方式找到了这个mRNA，那么lin-4所产生的microRNA就会喊来一群兄弟直接把这个来自lin-14基因的mRNA杀死，从而达到抑制lin-14基因的目的。
这一实验结果推翻了“所有基因都要最终翻译成蛋白质才能行使功能”的课本教条，当它发表之后，在科学界遭遇了“震耳欲聋的沉默”。
没有任何人对这篇研究感兴趣，认为这只不过是线虫这种小生物为了适应生活环境而做出的适应性调整，放在今天最多只是个微博段子，连首页都上不了，更不用说上热搜了。
但是安布鲁斯和鲁夫肯坚持认为，自己的发现足以撼动科学界。于是二人继续潜心研究它们发现的microRNA。
2000年，鲁夫肯的团队报告了另一种microRNA，称为let-7。与lin-4不同的是，let-7在几乎全部动物中都存在，这就说明microRNA机制并不是线虫独有，而是所有动物都保有的一种调节机制。
后来，人们发现植物中也有microRNA。再后来，随着测序技术的发展，人们发现许多生物的基因组中都有成千上万的microRNA。
这样看来，由于发现了生物界一条近乎处处适用的规律而获得诺贝尔奖，完全是实至名归。
鲁夫肯发现，在几乎所有动物中都有名为let-7的microRNA（图片来源：瑞典皇家科学院）
引领潮流
科学界对microRNA的研究已经遍地开花，人们已经发现，很多重要的基因调控都是由它来介导完成。
例如，我们从基因研究中发现，如果没有microRNA，人类细胞和组织就不能正常发育。microRNA 的异常调控会导致癌症。另外，在人类中发现了microRNA 的基因的突变，导致先天性听力丧失、眼睛和骨骼疾病等疾病。
许多基因的表达必须维持在一个精准的量级上，处在一种“多一分则浓，少一分则淡”的状态。而microRNA对基因的调控就能够实现这种精准调控，避免“面多了加水，水多了加面”的粗放调节。
从这一意义上来说，正是由于microRNA精准和细腻的调控基因表达，才使得生物基因的复杂化以及生物体的进一步复杂化成为可能。就比如，如果不能掌握各种精确的和面方法，我国也不会产生上千种不同的面食。
对实验现象的自信坚持，对科研历程的勤奋不懈，以及面对质疑时的积极态度，构成了安布鲁斯和鲁夫肯获得如此成就的三大基石。这不仅是每个科研工作者都应该保持的良好品质，也是值得我们每个人铭记的成功法门。
接下来笔者也将另外写一篇文章，为各位读者深入解读microRNA的研究现状，及其在生物学和医学中的应用，敬请期待！
作者：牧心
参考文献
[1] Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum and Victor Ambros (1993) “The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14”. Cell, 75(5), pp. 843–854.
[2] Bruce Wightman, Ilho Ha, and Gary Ruvkun (1993) “Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans”. Cell, 75(5), pp. 855–862.
[3]Amy E. Pasquinelli, Brenda J. Reinhart, Frank Slack, Mark Q. Martindale, Mitzi I. Kurodak, Betsy Maller, David C. Hayward, Eldon E. Ball, Bernard Degnan, Peter Müller, Jürg Spring, Ashok Srinivasan, Mark Fishman, John Finnerty, Joseph Corbo, Michael Levine, Patrick Leahy, Eric Davidson & Gary Ruvkun (2000) “Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA”. Nature, 408(6808), pp. 86–89.
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