国产免疫药物风口，揭秘国内首款评价免疫药物疗效的 ctDNA panel
关键字：肿瘤精准医疗 TMB MSI
国内首款免疫药物疗效评估ctDNA panel
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导语
2017年末，国产免疫治疗药物获得突破进展，12月，首个国产CAR-T疗法和国产PD-1单抗分别获得CFDA和CDE受理，某医药公司的PD-L1单抗被CFDA批准进行临床试验，某药物CRO企业的PD-L1免疫试剂盒发布。国际市场已有Ipilimumab，Nivolumab等 6大免疫检查点抑制剂药物上市。在选择使用肿瘤免疫治疗药物时，如何对药物疗效进行准确评估是一直以来的难题。专注于肿瘤精准免疫治疗的誉衡基因，开发出国内第一款评价免疫药物疗效的 ctDNA panel，以“免疫药物治疗的最佳伙伴”为定位，率先掀开了这个问题的答案。
国内肿瘤免疫治疗药物上市在即，伴随诊断产品仍是空白。
以TMB、MSI、DNA修复相关基因、耐药基因以及快速进展相关基因是常用的免疫检查点抑制剂标志物。
国内首款评价免疫药物疗效的 ctDNA panel，覆盖最全与免疫治疗相关基因、91个MSI位点，以及靶向治疗/化疗相关基因，全面分析药物疗效。
1一位60周岁肝癌患者的故事
2017年秋季，60周岁的王先生来到上海某医院，不幸确诊患有肝癌——已经转移。王先生当即决定停掉一切工作进行治疗。因为是晚期，除了放疗，化疗，考虑采用靶向药和免疫治疗药物。医生建议为了预估药物疗效，可以事先做一个“620个体化诊疗基因检测”，来看看哪些免疫治疗药物和靶向药可能有效。通过对免疫疗效、靶向药、化疗药物相关的靶点基因、DNA修复相关基因等620个基因的检测，未检出靶向药物相关基因突变, 但是TMB达到30/Mb（属于高突变负荷）且未检出免疫治疗相关的耐药/快速进展基因突变，提示很可能从免疫检查点抑制剂中获益。患者通过海外就医接受免疫检查点抑制剂治疗，2个月内AFP获得大幅度下降，达到部分缓解（PR）。
2肿瘤的新兴治疗方式：免疫治疗
继2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首后，肿瘤免疫治疗在2017年被推上肿瘤领域的热点。免疫治疗的原理主要包括七大步骤（见图1）：
肿瘤抗原释放；
肿瘤抗原呈递；
T细胞活化；
T细胞转运；
浸润入肿瘤；
识别肿瘤细胞；
杀伤肿瘤细胞。
图1：肿瘤免疫治疗的原理，图来自于Immunity 39:1-10, 2013
国际市场，百时美施贵宝和美国默克公司的两款PD-1 抗体相继获批上市，诺华的针对急性淋巴性白血病的CAR-T药物 Kymriah近期也获得FDA批准；国内，12月，首个国产CAR-T疗法和国产PD-1单抗的申请分别获得CFDA和CDE受理。据不完全统计，目前国内已有8家PD-1/PD-L1抗体已拿到临床试验批件，誉衡药业也是其中之一。根据ClinicalTrial.gov数据库，截止目前国内登记开展的CAR-T临床研究项目超过100项，在数量上仅次于美国，比例高达全球注册总数的40%。
肿瘤免疫治疗主要分为两种：细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗。 通俗理解，细胞免疫治疗是对患者自身免疫细胞的“升级”后回输到体内，更有效、精准地抵抗癌细胞。免疫检查点抑制剂把被癌症细胞抑制的免疫细胞“松绑”，让免疫细胞重新激活来抵抗癌细胞。免疫检查点抑制剂目前主要分为CTLA-4/PD-1/PD-L1单抗。国际市场已有Ipilimumab，Nivolumab等 6种免疫检查点抑制剂上市药物靶向10大癌症，包括MSI-H的晚期全实体瘤（见图2）。
图2：已上市的6大肿瘤免疫检查点抑制剂药物，誉衡基因供图
3肿瘤精准免疫治疗的难题
免疫抑制剂药物抵抗癌症，同时由于阻断免疫抑制所带来不良反应。 在11月22日，首个癌症免疫治疗免疫检查点抑制剂相关副作用的认定和临床管理共识发布在“免疫治疗癌症杂志”上（详情点击），针对免疫检查点抑制剂引起的不良反应的鉴定和临床管理达成共识。大多数免疫相关不良事件（irAEs）是由于阻断免疫抑制所导致。 irAEs的性质和范围变得明确：皮肤，肠道，内分泌，肺和肌肉骨骼系统的不良反应相对较为常见。高达2%的患者有报道严重并且偶尔危及生命的irAEs。
4肿瘤精准免疫治疗伴随诊断
在市面上出现以上众多免疫治疗药物后，对于肿瘤患者和医生，如何选取免疫标志物，对疗效、耐药、快速进展等进行准确评估呢？
免疫检查点抑制剂靶标是评估指标之一。 《Biomark Med》（11:53-67, 2017）和《Nat Rev Cancer》（ 16:275-87, 2016）对免疫检查点抑制剂靶标均有过详细论述。包括TMB， MSI等。其中TMB即为肿瘤突变负荷(TMB,Tumor Mutation Burden)即肿瘤患者体细胞基因突变数量。
图3：免疫检查点抑制剂靶标
以Nivolumab的三期非小细胞肺癌的临床试验为例（图4），高突变负荷组接受Nivolumab治疗的中位无进展生存时间（PFS）为10.8个月，远好于标准化疗的6.9个月，而中低突变负荷组接受Nivolumab仅为3.5个月，甚至比标准化疗略差。
图4 肿瘤突变负荷（TMB）对药物Nivolumab疗效的影响，誉衡基因供图
在美国，基于NGS（高通量测序）的分子检测Panel（组合）是的LDT（实验室研发的检测）陆续受到FDA的批准，对于TMB，MSI在内的免疫检查点抑制剂进行体外检测。基因慧整理如下表1：
表1：基于高通量测序的肿瘤伴随诊断基因Panel
机构 | Panel名称 | 适应癌种 | 相关药物 |
Foundation Medicine | FoundationFocus™ CDxBRCA | 卵巢癌 | Rubraca |
Thermo Fisher | Oncomine DX Target Test | 非小细胞肺癌 | dabrafenib & trametinib，crizotinib，gefitinib |
Illumina | Extended RAS Panel | 结直肠癌 | Vectibix |
MSK | MSK-IMPACT（510k） | 多癌种 | 多药物 |
Foundation Medicine | FoundationOne CDx | 多癌种 | 多药物 |
国内是否有专注评价免疫药物疗效的成熟ctDNA Panel呢？目前多家企业正在研发中。专注于肿瘤精准免疫治疗的誉衡基因（详情点击），开发出国内首款评价免疫药物疗效的 ctDNA panel，以“免疫药物治疗的最佳伙伴”为定位，率先掀开了这个问题的答案。
5国内首款评价免疫药物疗效的 ctDNA panel
肿瘤基因检测的产品琳琅满目，以肿瘤遗传风险的健康管理产品居多。这是基因检测市场在成熟之前高端消费产品之一。但是，这种情形下，肿瘤基因检测为阳性后的可治疗方案或者路径往往需要打一个问号。结合以上肿瘤精准免疫治疗的技术、政策和同等产品条件下，与肿瘤个体化用药相关的基因检测显得尤为重要。
誉衡基因“肿瘤个体化诊疗620基因检测”在这种情形下经过两年的研发，应运而生上市，成为国内首款评价免疫药物疗效的 ctDNA panel。
誉衡基因的核心管理团队来自ThermoFisher、华大基因、匹兹堡大学、北京大学、中科院等国内外一流高校及企业，在今年10月推出“万人肿瘤免疫方舟计划”（详情点击），定位为“精准肿瘤免疫诊疗领跑者”，帮助肿瘤医生和患者提供肿瘤大数据的解决方案，助力新药研发。
取外周血8-10ml或肿瘤组织，基于目标捕获的高通量测序，对免疫相关基因、靶向药相关基因、化疗药相关基因等620个基因检测，经过生物信息分析和专家解读，出具报告。（见表2）
表2： 肿瘤个体化诊疗620基因检测产品内容
类别 | 数目 | 内容 |
检测基因数 | 19个 | 免疫疗效相关基因 |
65个 | DNA修复相关基因 | |
91个 | MSI微卫星相关区域 | |
62个 | 靶向药物密切相关的靶点基因 | |
23个 | 化疗药物相关基因 | |
61个 | 遗传性肿瘤风险 相关基因 | |
解读内容 | 3种 | 免疫药物 |
120+种 | 靶向药物 | |
26种 | 化疗药物或化疗药物组合 | |
21种 | 遗传性肿瘤的风险 |
誉衡基因CTO，研发负责人赵国栋博士（详情点击）表示，“肿瘤个体化诊疗620基因检测”产品涵盖最全与免疫治疗相关基因,包括与耐药、快速进展及 DNA修复系统相关基因。选用Promega试剂盒对照检测MSI位点，双平台平行检测严格有效验证。TMB检测，采用1000+例临床样本WES的检测结果验证，确保严选、严格、严谨。
表3：常见Panel对免疫疗效相关基因的检测
图5 WES跟620 Gene Panel的一致性
“肿瘤个体化诊疗620基因检测”产品对于需要全面的免疫药物疗效预测的肿瘤患者，评价免疫药物疗效，检测动态监测免疫疗效；对晚期复发转移的患者全面正确指导用药、监测用药耐药；协助药厂做I/II期肿瘤患者的分层分析,协助筛选II/III期临床试验的人群入组。
作为国内第一款评价免疫药物疗效的ctDNA panel，在免疫药物国内尚未获批的时机，作为最早一批切入临床的免疫伴随检测产品提前预热。找准行业需求和痛点，深耕打磨产品。期待誉衡基因的产品更多表现，为肿瘤医生提供基因检测利器，为肿瘤患者造福。
这是一篇干货式软文。笔者见证合作方从成立、发布“万人肿瘤免疫方舟计划”到发布新产品，稳扎稳打且快速推进。作为誉衡基因的掌门人金鸽女士是两个孩子的母亲，在生孩子的这一年里，飞行里数占到北京的前500名。创业是攀登一座又一座的山峰，在无人区开山架桥，可能会为了插上旗帜而兴奋，但更为了留下一路坚实脚印，是为同行的力量、后来者的印记、传播价值的种子。肿瘤精准医疗尚处于数据积累和技术打磨阶段，产品化以及市场落地是关键。连续创业的金鸽带领来自国内外科学家团队在这方面单点突破，深耕护城池，在头颈癌等领域拿下绝对优势市场，值得借鉴。
编者：Cindy | 校对：Candice | 审核：芒果