Neuropharmacology|预测个体对新事物的恐惧反应的差异，以及氯胺酮对情境恐惧记忆的破坏
Hello，
1.前言
目前，对能够在创伤事件之前预测个人易感性的因素极少。
一项研究分析了分析了暴露在创伤事件之前的个体特征，发现新颖寻求与PTSD患病风险之间存在负相关。而在小鼠中也可发现新颖寻求，高新颖寻求（HR）个体对新环境展示出较高的探索动机，而低新颖寻求（LR）个体对新环境显示出较低的探索动机。
对新环境的反应可以预测药物滥用行为，以及应对压力时的焦虑，类抑郁行为。一些实验中发现HR个体在应对重复社会挫败情境下，焦虑水平更低，更易产生类抑郁行为以及神经内分泌受损。社会挫败再现时，HR和LR两组小鼠的在僵直行为敏感性和持续性均有差异。
这些发现不仅说明HR和LR两组在恐惧反应上存在组间差异，还说明了小鼠身上新颖寻求与创伤性压力易感性间的联系。
概括而言，新颖寻求可预测个体面对压力源时恐惧反应的差异。为检验这个假设，我们想量化个体在情境和线索恐惧条件化下的反应。
2.材料和方法
2.1实验设计
首先将小鼠放入设备并对其进行日常处理以完成为期5天的适应阶段，期间对其动机活动进行监控以区分HR组和LR组，随后进行3天的休息。
接下来开始恐惧条件化环节：
首先是恐惧条件化练习，然后是情境和线索恐惧测试（48小时后），接着是情境记忆消退以及线索恐惧消退。两组（HR/LR）流程一致。
10日后进行情境记忆激活以测试氯胺酮效果。（两组受击动物在记忆再激活时表现出相似僵直行为，即后期重塑阶段差异并非由对情境恐惧记忆提取的差异所致）
2.2 HR组与LR组的测定
HR/LR表型由chambers环形活动确定。小鼠在环内自由探索1小时，动作由4个象限内的图像传感器记录。分组依据传感器记录下的动机参数。
得分最高的小鼠被划分入HR组，得分最低的被划分入LR组，两组均接受电击。得分最接近中位数的小鼠被划入对照组，不接受电击。
为精准确定其表型，条件化过程中再次使用了chambers环形设施来测量其动机反应。
2.3恐惧条件化
恐惧条件化设备，置于隔音小隔间中，25x25x25的有机玻璃围墙，网格地板。放置于与电脑相连的压力板上，电脑运行着记录和测量僵直行为的程序。地板和围墙皆可调。
情境A由黑色平滑有机玻璃围墙和不锈钢网格地板组成；情境B由白色平滑金属覆盖，分别覆盖于围墙和地板上。
Day1，小鼠被置于情境A进行习得环节。2分钟的情境适应后，会发出了一个30秒的音调。1分钟时长的被试间间隔（ITI）之后，小鼠被暴露于2个额外的条件化环形（3个），之后在情境中再待1分钟后放回生活区。对照组经历相同流程，但不受电击。
情境恐惧记忆于2天后测量（Day3），接着会进行为期10天的消退（Day4-13），每天放回情境A中5分钟(仅将小鼠放回情境A，无其他刺激)。
线索恐惧记忆于13天后测量（Day14），在6天后进行消退（Day20），置于情境B中，流程与练习阶段一致，但没有电击（将小鼠放回情境B，重复习得流程，无电击）。
小鼠全程的僵直行为都会作为恐惧指标被记录。
消退参数：（%消退的第一阶段僵直行为-%当前阶段僵直行为）/%消退第一阶段僵直行为。
参数=1:恐惧记忆的消退；参数=2：消退的缺失。
3.结果
3.1新颖寻求可以预测情境恐惧记忆消退率
情境恐惧记忆消退于A情境中进行，声音释放3次，不伴随电击，环境与先前一致。
习得：两组僵直行为时间的占比有显著组间差异，但僵直行为水平相似。
检测：小鼠再次暴露与情境恐惧记忆的A情境中时，两组所僵直动作解高于对照组（未受电击组）。且HR组僵直行为短于LR组（差异不显著）。
总之动机得分与僵直行为呈负相关（除恐惧条件化练习阶段）。意味着对新环境的反应（即新颖寻求）可一定程度上预测情境条件下僵直的水平。
两组在情境测验环节中僵直行为水平的变化接近，即不同新颖寻求表型在这里一致。
两组皆在消退期显示出僵直行为的减少，但两组的变化曲线不一样，即新颖寻求表型会影响消退曲线的轮廓。3次再暴露（re-responsure）于A情境便可使HR组的消退；对照组无消退；LR组则需要更多再暴露；（HR组消退更快）。通过参数建立曲线后发现HR组的情境恐惧记忆的消退确实更快。
简言之，新颖寻求表型可部分预测情境恐惧记忆的保持。
3.2 HR组线索恐惧记忆的消退快于LR组
线索恐惧记忆的消退在B情境中进行，重复了3次条件性声音，不伴随电击。应对该声音时，两组表现出相似的且增强了的僵直行为。LR组僵直行为水平高于HR组，对照组（环境B的适应阶段）。即适应阶段僵直时长（恐惧反应指标）占比与运动得分（新颖寻求指标）呈负相关。
消退：
随后两组皆在消退阶段表现出僵直行为的减少。但是，HR组在第三次暴露中便显示出僵直行为减少，LR组则需要额外再进行2次。
参数上，两组的消退参数均在消退阶段显著上升，HR组在第3个block上显示出消退参数的显著上升，而LR组则晚2个block。
4.讨论
实验中率先发现了小鼠新颖寻求与其恐惧记忆中多方面个体差异的关联。
4.1新颖寻求预测恐惧记忆上的个体差异
恐惧反应：
在情境恐惧测验中发现的部分组间差异，却未在线索恐惧测验中发现。而对线索的反应相比情境更快更强，这可能解释了两组在线索恐惧记忆的提取上的差异或许是被条件化情境下的强度遮掩了。基于上述情况，我们还是发现了新颖寻求表型对个体在恐惧反应方面差异的预测能力。即使相关较弱（R²=0.14）。
恐惧消退：
虽然两组在消退阶段末期的僵直行为水平差异不显著，但是HR组消退得更快。
HR组中更低的僵直行为水平可能是由于恐惧相关行为而非对新奇环境更高的探索水平。
虽然消退阶段两组僵直行为水平差异不显著，但HR组消退得更快。
因为恐惧消退中有获取新的相关记忆的参与，因此两组在消退速度上的差异可以由两组在消退学习表现上的差异来解释。
两组在无压力情境下空间长时记忆接近，即情境恐惧记忆中的差异并不能反应LR组空间再认能力的受损。社会心理压力情境下消退阶段中两组恐惧反应的相似。
置于长期的社会心理/环境压力会使HR组后续对空间的记忆受损，而LR不会。
相反的是，我们发现HR组消退学习更快（情境，线索都是），与源于情境和空间再认受损的交互相冲突。
总之，数据显示消退学习上的组间差异。
与PTSD的关联：
两组在恐惧消退上的差异与PTSD相关，消退学习障碍常被视为由消退障碍导致的PTSD症状。
弱消退与高水平的类焦虑行为相关。恐惧条件下的高焦虑水平与PTSD中的恐惧泛化相关。情境B的适应期中发现到僵直行为，但仅存在于LR。LR组在恐惧条件化环节中显示出更高的焦虑水平，与更低的消退速度相一致。
在发现到的与PTSD病理学标志相关的组间差异，提示着或许存在新颖寻求表型与恐惧记忆规律间存在的联系。
结论
(1) 个体在新颖寻求上的差异可以预测后续的条件化恐惧，尤其是恐惧记忆消退时的反应。
(2) 发现佐证了新颖寻求与产生类PTSD症状的关联。
(3) 进一步的，新颖寻求可以预测个体应对创伤性压力源时对恐惧的某些方面的反应。因此HR/LR这一分组模型可以作为预测个体产生类PTSD症状易感性的有效工具。
思考:
（1）线索恐惧测验发生于情境恐惧消退后，且两种恐惧同时学习。对情境恐惧的消退是否会消退线索恐惧记忆？其反应是否有两种不同恐惧情绪间的干扰？
（2）关于新颖寻求与恐惧反应的关联是否推广至人类？新颖寻求量表填写 → 恐惧学习 → 对比两组间恐惧反应上的差异。
（3）新颖寻求与创造力相关，若本实验结论可推广至人类，创造力是否可以预测恐惧反应？创造力任务 → 恐惧学习 → 对比两组在恐惧反应上的差异。
Neuropharmacology. 2016; 109: 293–305.
Florian Duclot,Iara Perez-Taboada,Katherine N.Wright,and Mohamed Kabbaj. Prediction of individual differences in fear response by novelty seeking, and disruption of contextual fear memory reconsolidation by ketamine.