ASD患者的抑制控制能否控制“no-go”?

大家好，这里是红枪总队，我是小石头~

自闭症谱系障碍(ASD)的主要特征是社交缺陷、重复行为和兴趣受限，有理论认为抑制控制障碍会加重ASD患者这些特征。抑制（inhibition）是抑制一种强势反应的能力，是有助于行为控制的执行功能之一。

依靠大脑的前额叶皮质，抑制与其他执行功能（如工作记忆和注意力）协同工作，对行为施加自上而下的控制。自闭症患者缺乏自上而下的控制，可能表现为与情境不符但自我满足的行为(例如，专注于特定兴趣的话题和对象，或重复能带来刺激的动作习惯)和抑制能力受损。

那么ASD患者的抑制控制存在哪些行为和神经活动上的异常呢？今天这篇2014年发表在《Molecular Autism》上的文章，将会给出答案。

考虑到时间在抑制研究中的重要性，本研究采用MEG（脑磁图）的测量手段，可以测量大脑活动的空间和时间模式。

实验方法

实验被试

实验招募了30名青少年，其中有15名自闭症青少年（12名男性，3名女性，平均年龄15.5±1.2，平均IQ103.8±13.6），15名非自闭症青少年（12名男性，3名女性，平均年龄15.6±1.3，平均IQ112.4±10.3）。

实验范式

实验采用go/no-go范式，被试需要躺在MEG里完成go/no-go任务。被试快速对go刺激（白色背景中的黑色图形）进行反应，并控制自己对no-go刺激（与go刺激一样，但图形中心有灰色的X）的反应（如图1）。

两种条件的顺序在被试间平衡：基线条件包含67%的no-go试次，不鼓励反应的倾向；另一种是抑制条件，33%的no-go试次，促进了一种更强的反应倾向。

为了使小组中的行为表现(特别是准确性)相等，实验使用了依赖于表现的适应性交互刺激间隔(ISIs)。第一个试次的ISI为500毫秒 , ISI每五次刺激就会被调整一次，如果三次或三次以上的误操作会使ISI增加100毫秒，而三次以下的误操作则会使ISI减少100毫秒，ISI最小值为300毫秒。刺激时间为200毫秒。

图1 go/no-go实验条件

测量方法

行为指标测量

对三种行为测量指标(反应时、误报率和命中率)分别进行多变量方差分析，比较诊断组(ASD与对照组)和条件类型(抑制与基线)对go/no-go任务行为测量的影响和相互作用。

反应时：从刺激开始到按键的反应时长，测量go试验的平均反应时间(RT)。排除100毫秒以下的反应时，因为它们可能反映了受试者的预期。

误报率(即错误反应的百分比)计算为no-go试次的错误反应次数占no-go试次总数的百分比。

命中率的计算方法是go试次的正确反应次数占go试次总数的百分比。

神经影像学测量

MEG数据通过151通道的CTF系统获得，使用了600hz的采样率和一个在线的0到150Hz的带通滤波器，并采用了三阶空间梯度噪声消除技术。所有的参与者还完成了一个MRI扫描，用于共配MEG数据。使用内部编写的脚本进行功能分析，生成全局能量谱(GFPs)、源定位分析以及条件之间和组之间的排列测试。

脑磁图分析

脑磁图只分析了正确的no-go试次。在两名研究人员的同意下，人工移除了被试眨眼和移动了的试次。No-go的试次(每个参与者大约100个试验)被平均，然后通过条件(基线与抑制)和组别（ASD与对照组）进行总平均。

全局能量谱(GFP)：即所有传感器的均方根功率，使用总平均数据计算，以确定MEG振幅随时间的变化。在我们的研究中，在200毫秒后观察到与抑制相关的活动，因此我们分析了200到400毫秒之间的脑磁图数据。

源定位分析（source localization analyses）：我们使用了内部向量波束形成算法(SPF)。从抑制条件(33%no-go试次)中减去基线条件(67%no-go试次)，形成3D图像，以去除视觉活动。

为了评估组内活动的显著性，对减去的波束图像(2048个排列)进行排列测试，生成P <0.005的激活图。

结果和讨论

行为结果

反应时

条件类型（抑制条件与基线条件） (F(1,28)=0.05, P=0.825)和诊断组（ASD与对照组）F(1,28)=1.937, P=0.175) 不存在主效应，也不存在交互作用 (F(1,28)=2.478, P=0.127)。

误报率

条件类型存在主效应(F(1,28)=79.554, P=0.001)，具体来说，抑制条件(M=22.3%±12.6 SD)比基线条件(M =5.2%±4.6 SD)有更高的误报率。在诊断组也存在显著的趋势(F(1,28)=3.875, P=0.059)，ASD组(M=16.4%±8.7 SD)比对照组(M=11.1%±7.8 SD)有更高的误报率。 组别和条件类型的交互作用不显著(P=0.110)。

然而，我们预期交互作用在基线条件下是不显著的，所以我们进一步对no-go条件下的组别和条件类型的效应进行测量。发现诊断组对no-go条件的误报率有主效应的趋势[((1,28)=3.737,P=0.63;与对照组青少年(M=18.1%±3.1 SD)相比，ASD青少年(M= 26.5%±3.1 SD)的误报率更高。

命中率

条件类型(F(1,29)= 0.839, P=0.367)和诊断组(F(1,28)=1.063, P= 0.311)不存在主效应，也不存在交互作用(F(1,29)=2.584, P=0.119)。

图2 行为数据结果

脑磁图结果

神经活动的时间和空间定位

抑制条件比基线条件显著激活的时间和空间定位如下：

对照组青少年在200 - 250ms时激活左侧额中回，随后在250 - 300ms时激活左侧额上回和左侧额下回。在300 - 350毫秒之间，激活了右侧颞中回。350 - 400毫秒，激活了右侧颞上回、右侧中央前回和右下顶叶。

ASD青少年200至250 ms激活了右侧额中回，然后250至300 ms激活了左侧中央后回。左侧额中回在300 - 400ms时被激活，右侧额中回在350 - 400ms时被激活。

讨论部分

在我们的青少年样本中，ASD组在任务的抑制条件下，与基线条件相比，出现较高的误报率。神经影像学的发现揭示了ASD与典型发育的青少年群体存在显著不同的抑制网络，补充了这些行为发现。

患有ASD的青少年主要激活额叶皮层，而对照组激活了额叶和包括顶叶下叶和颞叶在内的辅助区域。

此外，ASD组最初激活的是右侧额叶皮层，而不是左侧额叶皮层，并激活了额叶皮层的一个区域(BA 10)。

组间行为数据测量

以命中率或反应时来测量，两组间反应准确性无显著差异。然而，ASD组与更高的误报率(P=0.059)或错误反应的趋势相关，表明ASD个体的抑制能力较差。抑制条件比基线条件的误报率显著更多 (P=0.001)，说明基线条件是一个有效的控制任务，因为它有较低的错误率。

组间神经影像学测量

源定位：ASD组与控制组的对比

我们的研究结果与文献中的结果之间的差异可能部分是由于我们的分析方法，我们对比了抑制和基线条件下的no-go试次，而其他研究对比了no-go试次和go试次。

我们的方法可以研究抑制控制，排除了go试次时出现快速运动反应的混杂效应。最后，先前关于ASD抑制的研究使用了fMRI，这使得对时间处理的分析很少。

ASD青少年的右下额叶激活

ASD青少年在第一个时间窗口200到250毫秒内，激活了右侧额中回，对照组青少年激活左侧额中回（BA 6），两组存在差异。右下前额叶皮层(BA 45/46)或腹外侧前额叶皮层一直被证明在抑制中发挥重要作用。

然而，儿童和青少年激活右下额叶的次数比成年人少 (Vara et al.， 2013），但本研究中观察到对照组青少年在阈下水平激活了右下额叶。

虽然ASD青少年在抑制任务测量(即误报率)方面表现得比对照组青少年差，但该区域显著激活，这表明，由于激活区域的选择性低，该区域的激活在ASD中可能是低效或无效的。

ASD青少年减少了非额叶区域的激活

患有ASD的青少年在250 - 300毫秒时也表现出中央后回(BA 3)的激活，然后在300 - 400毫秒时向BA10左侧额中回的前方移动。相反地，对照组的青少年在350到400毫秒的最后时间窗口内激活了顶叶和颞叶。

虽然ASD青少年的中央后回的激活是在顶叶，但BA 3区域与躯体感觉相关的任务活动有关，而对照组青少年激活的顶叶区域是在抑制任务中通常激活的大脑顶叶区域。普遍认为，顶叶活动与注意力或在任务中转换注意力焦点有关，该区域的更大激活可能反映了更好的任务表现。

ASD青少年对大范围的皮层区域（如顶叶和颞叶）的激活不足，可能解释了他们执行自上而下控制的困难。与对照组相比，ASD青少年在抑制性任务中的表现较差，这可能是由于非典型性脑活动导致了他们对优势反应倾向的行为调节较弱。

对照组青少年组激活了额叶外的区域来执行抑制任务。ASD青少年可能由于远程连接较差，进而阻碍了他们激活更广泛脑区的能力，仅限于运用额叶的功能。

换句话说，ASD青少年较强的整体额叶活动可能与较差的远程连接和局部过分连接有关，这被认为至少是一种ASD亚型缺陷的基础。

ASD的BA10活动和错误监控

在300到400毫秒之间，记录到ASD青少年BA 10的活动，但是在对照组青少年中，在这个区域没有观察到活动。在认知灵活性范式中，BA 10区域与保持快速反应和谨慎或控制反应之间的平衡有关，同时也与任务的高阶心理表征有关。

此外，在我们的研究中，BA10中的区域与Gilbert等人在2006年发表的BA10功能专门化元分析中与多任务处理相关的区域相对应。

与对照组青少年相比，ASD青少年在抑制任务上有困难，他们有更高的误报率;BA 10区域可能是为了弥补他们较差的表现而激活的。即使激活了这一代偿区域，ASD患者仍有更多的错误反应。

局限性

本研究有以下几点局限性：

1. 样本量过小，限制了对组间差异的检测。

2. 横向研究，无法探讨差异的横向发展轨迹。

3. 没有系统的评估共病，这一点很重要，因为抑制性控制缺陷也是ADHD的一个特征。

结论

抑制相关的脑磁图活动在ASD和对照组青少年中表现出独特的时空神经处理模式。在ASD青少年中发现了更广泛的额叶活动，我们认为这可能是由于低效的远程连接、短距离或局部过度连接。

ASD青少年对其他区域的激活不足，相比之下，对照组青少年在抑制任务中招募顶叶和颞叶区域，这支持了我们的观点。

最后，在300到400 ms之间，BA10的活动只在ASD的青少年中发现，这可以解释为ASD组的补偿性反应策略，反映在较慢的反应时还有较高的误报率。这些发现显示出ASD青少年抑制网络的异常。

我们认为，这种抑制控制的异常可能导致了自闭症的社会缺陷。冲动控制对一个人在社会环境内做出最佳反应是非常重要的，青少年时期是社会技能的飞速发展的时期，社会功能受损可能会导致严重的影响。例如，无法抑制在社交中不恰当的言论，或无法抑制围绕个人有限兴趣的谈话，这两种情况在自闭症患者中都很常见。

未来的工作需要进行大样本的纵向研究，并将神经生物学的发现与ASD的相关和核心症状联系起来。

参考文献

Vara, A.S., Pang, E.W., Doyle-Thomas, K.A. et al. Is inhibitory control a ‘no-go’ in adolescents with autism spectrum disorder?. Molecular Autism 5, 6 (2014) doi:10.1186/2040-2392-5-6.

作者：小石头

排版：1122339