“晚期肺癌患者能否停药而不会有肿瘤复发？”“靶向药一旦吃上就不能停？”“吃药后副作用不断，可以停药吗？”……这些癌症患者最关心的疑惑有了解答。6月14日，广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授团队基于外周血ctDNA检测的适应性靶向药物减量研究成果在国际医学期刊《JAMA Oncology》在线发表。这项前瞻性临床研究首次证实了对于晚期肺癌患者采用适应性减量药物治疗的可行性，并首创晚期肺癌药物假期新模式，为优化个体化治疗模式指出了新方向。广卫君了解到，这也是吴一龙教授团队ctDNA-MRD监测应用于肺癌治疗全流程管理的又一重要成果。至此，广东省肺癌研究所MRD研究三部曲圆满收官。目前，靶向治疗是驱动基因阳性的肺癌的标准治疗方案，患者通常持续用药直到出现疾病进展。但标准方案也有其不足，患者长期用药影响生活质量，更重要的是，可能会诱导耐药性的出现。近年来，肿瘤治疗专家与研究者纷纷开始关注一个新概念——药物假期，简单来说，就是长期使用某种药物达到满意疗效后，可以停用一段时间，进入观察阶段。“这就跟我们上班、上学一段时间后需要放假类似，享受了更好的生活质量。”吴一龙教授认为，临床实践中，有些患者虽然诊断为晚期，但肿瘤负荷并不高或者治疗后肿瘤负荷明显下降，可能可以放个“药物假”。随着外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测技术的发展，微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）的概念应运而生。于是，关键技术终于出现——2019年，吴一龙教授牵头设计了肺癌MRD研究三部曲，并在以往两项研究中证实，对于早期、中期以及局部晚期肺癌患者治疗后进行外周血MRD动态监测，可预测患者复发风险。如MRD持续阴性，意味着患者体内没有肿瘤残留，可免于过度治疗。（>>此前报道1、此前报道2）基于此，研究团队设计开展了本次研究，结合外周血ctDNA监测，探索寻找晚期肺癌患者的“药物假期”。据介绍，本次研究共有60例患者（EGFR/ALK/ROS1突变的III/IV期肺癌患者）接受了“药物假期”的方案。入组前，这些患者均接受了残留病灶的手术或放疗治疗，达到没有可见病灶、外周血中肿瘤基因阴性、肿瘤标记物阴性的标准。入组后开始停用靶向药物，进入药物假期阶段，期间保持定期监测（影像学CR+癌胚抗原CEA+血液ctDNA-MRD），一旦出现任一指标转阳性，则重新用药，但仍可期待后续出现第二个、第三个药物假期。
▲研究方案流程
◎ 停药后一直无异常，可以理解为结局最好的（在本研究中称为A组），有14例，中位停药时间达到了20.3月；
◎ 停药后出现血液标志物CEA/ctDNA阳性，需要重新用药的（B组），有31例，中位无进展生存期为20.2个月；
◎ 停药后出现影像学的疾病进展，需要重新用药的（C组），有15例，中位无进展生存期为5.5个月。
也就是说，A组患者占了近1/4，他们长期（超过20个月）停药也未复发。▲总体和分组的无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）研究第一作者、广东省肺癌研究所董嵩教授介绍，总体而言，患者的中位停药时间达到了9个月，改变了以往此类患者需要长期用靶向药的现状，等于为患者“凭空”多争取了这一段生存时间。同时，减量用药能减少患者的用药负担、药物不良反应。而当出现指标阳性需要再次用药时，研究数据显示再用原来药物的总体有效率达到96%，说明停药过程不会额外产生耐药性。此外，团队还观察到，经过两年适应性治疗后，仅有1/4的患者因耐药更换了治疗用药，说明这一模式可能有利于延缓出现耐药性的时间。
▲总体的下一线治疗时间（Time To Next Treatment，TTNT）
“在肺癌治疗方式越来越多的情况下，目前主流的思路还是讲究联合、强化的做‘加法’模式，敢做‘减法’的很少。”吴一龙教授表示，本研究是首次在肺癌乃至实体肿瘤领域进行的ctDNA指导下适应性减量治疗的研究，是一种开创性的适应性治疗模式，有望为肺癌靶向治疗的更加个体化应用提出新的方向，对其他需要接受长期用药的肿瘤治疗模式也有一定的借鉴意义。
记者 | 苏海宁
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