基因/细胞治疗工厂设计：构建内部产能时的考量因素 - II
本文节选自《Trends in facility design: In-house manufacturing considerations for cell and gene therapy production》，详细内容，请参考原文。
基于技术和方法的设施影响
前文技术的应用、内包和外包的考量以及设施和操作方法可以帮助企业建设能够灵活应对未来需求的生产设施。下面将研究利用这些方法的两个潜在场景。
技术对自体细胞治疗的影响：个性化、基因修饰细胞疗法的生产面临的最大挑战是，它们需要大量的人工操作和高度专业化、操作上极具挑战性的设备。传统的方法是在置于洁净室内的生物安全柜中进行无菌细胞处理。但是，这些过程是对环境开放的。因此，洁净室必须为A级或B级，并且A级生物安全柜处于严格控制的环境中。产物纯度很大程度上取决于操作程序；污染的风险可能很高，培训和认证成本也很高，工艺可能对技术的选择极为敏感。
生物安全柜操作的一个关键限制是，在一个工艺室内一次只能操作一个开放培养。Eudralex（欧盟法规）允许在同一个房间使用多个生物安全柜，但前提是采取了有效的技术和操作措施。在未来，细胞处理将从生物安全柜中的开放式操作过渡到在高产率设施中的多用途细胞处理设备和/或隔离器内进行封闭式操作，以实现无菌工艺。
从基于生物安全柜的生产模式转变，公司可以在同一空间内使用多个隔离器，房间的环境可以从B级降低到C级。C级空间的运营成本远低于B级空间，原因有很多：采暖、通风和空调(HVAC)换气率较低，对服装的要求降低，进出气闸的效率提高。
同样，封闭式单元处理系统技术将允许在C级环境中同时处理多个患者批次。美天旎和龙沙等公司的封闭系统，加上机器人和自动化技术的进步，以及强化的过程监控、分析和控制，将成为下一代细胞治疗产品生产的特征。
下图所示即为一个基于隔离器的生产平台，所有的开放细胞培养无菌工艺都在受控环境下进行。在舞厅式车间内的几个隔离器可用于同时生产不同的患者批次。这些技术进步可以在保持生产面积不变的情况下，将产量提高4至5倍。这种效率来自于气锁的消除、洁净室隔离以及不同产品的同步生产。运营成本也将大大降低，因为工艺空间HVAC等级的降低节省了能源。如果溶液制备和所选QC检测外包，那么在生产过程中的设施布局和总体占地也可以保持不变。
内包/外包对工厂设计和多模式生产的影响：CGT开发包括三种不同的生产工艺来制造最终产品。如上所述，这些工作通常外包给CDMO或其它合作伙伴，特别是在公司发展的早期。然而，如果一个公司的CDMO生产策略是短期的，并着眼于快速的生产反应和灵活性，那么就可以考虑采用多模式的工厂方式：内部生产自己的CGT组件和产品。下图所示为在规模参数范围内，通用车间设计如何在CGT领域服务于不同的生产模式。这些是不同的组件/产品，每个都有独特的设计要求和考量。
质粒：通常是大肠杆菌发酵工艺，质粒生产一般采用小型不锈钢发酵罐，尽管也可以选择一次性使用产品。
细胞治疗类型（自体和异体）：异体治疗使用的是供体细胞，因此”现货”型疗法需要大规模的生产。自体疗法是个体化的，一般采用小规模生产。
病毒载体：病毒载体的生产可以选择基于贴壁或悬浮培养的平台进行。虽然行业中的大多数公司仍在使用贴壁技术，但预计未来发展的方向将是悬浮培养。
我们的目标是建立多模式工厂，能够生产我们平台产品的任何组合：质粒、病毒载体或细胞疗法。每个生产空间应该能够在任何模式下运行，在不同的运行之间可进行适当的净化，且可从一个平台切换到另一个平台。通用性车间设计的操作范围为1L到500L，可按以下的考量因素进行建设。
分离策略：病毒载体生产和细胞治疗生产必须与微生物培养区域分开。即便如此，在同一设施内同时使用人类细胞系和活病毒进行细胞治疗和病毒载体生产将使其达到生物安全二级(BL2)级别的要求。人员、物料和废弃物的GMP分离流动设计有助于防止交叉污染。隔离的HVAC系统还可以在同一工厂同时生产多种产品。CGT开发人员应该在车间转换期间仔细管理交叉污染和净化工作。
其它问题：CGT开发者必须有足够的实验室能力来服务于多产品操作。这些公司还应该严格追踪其仓库和其它支持性操作中的所有原材料和患者特异性的部件。尽管渴望实现内部生产，但了解外包机会(例如溶液准备和QC检测)是有帮助的。
另外重要的一点是，无论是病毒载体还是自体或异体细胞治疗，制剂和灌装都可以在现场进行。这与MAb生产的方法不同，后者通常是大批量灌装，然后将产品运到其它地方进行最终灌装。我们未来的工厂设计将包括共享的QC空间、办公室、更衣室和仓库，所有这些空间都可以集中布置在多模态生产车间。
展望
CGT公司面临的生产和工厂设计挑战与生产疫苗、单克隆抗体和其它治疗蛋白等传统生物制药企业所面临的挑战类似，但更为复杂。单个产品可以有多个组件(其生产可能外包，也可能不外包)。项目时间表很短，生产技术是新的且在不断发展，同时，临床需求也正在快速变化。针对某一特定适应症的竞争可能会非常激烈，两家甚至多家公司会争夺首个产品的获批。
为患者提供这种复杂疗法的成本效益是一个主要问题。传统治疗药物和疫苗的传统GMP生产方法可能不能很好地服务于该行业，因为这个行业关注的是未来。加强与CDMO等服务供应商、设计和建筑公司以及设备/部件供应商之间的合作，将是将明天的变革性药物推向全球市场的关键。
原文：A.Bream, Trends in facility design: In-house manufacturing considerations for cell and gene therapy production. BioProcess International, 2020.
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