为工艺优化做好准备：关于细胞治疗行业供应链、自动化和控制需求的讨论
本文节选自《Preparing for Process Improvements: Discussions of the Cell Therapy Industry’s Supply Chain》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
作为编辑，我们有幸能有机会聆听生物制药开发人员和创新者针对他们工作的复杂性的讨论。很多时候，我们发现最好的讨论来自问两个基本问题：你观察到这个行业中驱动你工作的需求是什么? 什么技术可以帮助你更好地完成工作? 在过去五年左右的时间里，答案发生了不小的变化。细胞和基因治疗 (CGT) 的创新者正专注于日益复杂的疾病和适应症。对现成异体治疗产品的偏爱仍然存在，但开发商也不回避提供针对性的自体治疗产品。
尽管大多数CGT公司已经建立了工艺，但它们仍然严重依赖手动操作和单一来源的供应链。因此，对我们第二个问题的回答已经从“帮助我实现产品商业化的技术”变成了“使我的工艺更好、更快的技术”。随着细胞治疗临床试验数量的增加，这些技术将需要具有自动化和可规模放大的特性。同样重要的是，制造商需要更好地控制其生产过程，更好地保证其供应链。
下文的讨论重点将集中于需要优化的关键领域，以及细胞治疗制造商由于自身的快速增长、COVID-19大流行以及缺乏标准化而面临的挑战。来自2020年举行的两个行业会议的专家强调了对细胞治疗行业的担忧及其存在的困难，此外，来自两家创新公司的代表介绍了他们旨在解决一些重要需求的技术。
前进的必要步骤
2020年5月，国际细胞和基因治疗学会 (ISCT) 在法国巴黎召开年会。当时，许多国家强制实施了封锁和其它社交限制措施，这对诸多行业都产生了不小的影响。会议结束后，我们与ISCT前首席商业官和商业化委员会负责人Miguel Forte进行了交谈，以了解他对CGT供应链和患者获得先进药物产品的见解。
支持CGT研发和生产的供应链有多稳定?
自我第一次参与这类物流讨论以来，供应链元素已经发生了显著的变化。当时CGT行业正在销售“新鲜”的自体治疗产品，这显然对时间更具挑战性。现在，许多产品是异体或自体的 (但冷冻保存) 。因此，供应链缓冲变得更加重要。然而，确保严格遵守监管链协议是重要的。运输商运输细胞的时间也很有限 - 大约一周，有时更多。因此，为患者提供CGT产品仍然是一个巨大的挑战。如何针对运输而准备这些产品也需要做出战略性的决策，这就提出了企业应该在哪里进行生产的问题：工厂的地理分布是什么?我如何在临床试验中测试一个产品，然后准备好在市场上进行大规模的布局?
所有这些担忧都是相关的，COVID-19减少了患者到医院就医的机会，从而减少了临床试验的机会。监管当局已经发布了关于如何在这次大流行期间进行临床研究的指南，但许多试验已被中断，直到现在才重新开始。在我的公司，Bone Therapeutics，当大流行开始时，我们正准备开始一项研究，但我们需要等待条件改善或制定适当的安全方案。现在我们看到了积极的招募工作，患者可以去医院接受治疗，候选产品在特定条件下被运送。回归临床开发是重要的，因为它使我们能够为患者提供候选疗法，并生成将这些疗法推向商业化所需的数据。
一些会议发言人称，CGT行业已经达到了其商业规模生产的关键转折点。对于这样的规模，行业准备得如何了?
该行业正接近“准备就绪”，但行业的成熟需要优化生产、短期存储和供应链，以帮助更多的患者获得更多的产品。CGT行业还必须能够确定药品的真正价值，并解决一些医疗保险公司不愿为新兴产品付费的问题。所有这些因素都在发生显著的变化。
许多新的解决方案正在提升CGT生产技术。因此，CGT开发商也正借此准备扩大规模。增加自动化技术的使用也将降低成本，提高批次间的一致性。从所有这些发展中，我们发现标准化正在逐步到位。开发商已经达到了对生产过程中的某些部分感到“舒适”的程度，不再需要对它们进行“修补”。这种标准化是CGT领域日益成熟的明确信号。该行业还开始让医疗保健公司参与讨论不同的定价和支付方法，以提高患者对CGT产品的可获得性。
但是，还有很多工作要做，而且要做的工作往往因产品而异。CGT领域即将进入成熟期，它可以应对我提到的挑战，也将能够把产品送到患者手中。但在价值链上，从临床前到临床、监管和商业化生产，仍有许多工作要做。
一些演讲人强调了当前商业和定价模式的复杂性，现在有出现哪些新的模式吗?这些新模式最终将如何改善患者获得CGT产品的途径?
CGT成本主要涉及研发、生产和分销工作。定价的另一方面涉及到支付意愿 -即患者愿意(或能够)支付多少，以及医疗保险公司和支付方愿意为给定的治疗效益支付多少费用。益处越大，需求越大，患者可能愿意支付的钱就越多。
对于自体治疗产品，你必须针对每个患者生产“一个批次”。这样的一个模式造成了一个巨大的生产负担，只治疗一个患者，就会产生巨大的成本。尽管如此，一些此类疗法在很大程度上满足了此前未被满足的医疗需求 -比如降低某些癌症患者的死亡率，帮助患者“管理”酶缺陷相关疾病。这种疗法具有相当大的价值。如果有机会用一种创新的自体疗法来治疗甚至治愈某一种疾病，那么这可能会增加人们支付高价药品的意愿。另一方面，如果一种疗法的目的是治疗不像癌症那么可怕的适应症，或者如果它只是降低了疾病的发病率而不是治愈它，支付的意愿将会降低，而且根据特定的情况，程度也会有所不同。
也就是说，自体治疗产品的高成本凸显了异体“现成”CGT治疗产品的价值。这种治疗的材料可以多剂量的形式生产。因此，异体疗法可以以较低的成本生产，使公司能够将价格较低的疗法提供给更多的患者，而不是使用自体产品。
我能说出这些商业条件，是因为我在高成本、高价值和高支付意愿的模式下，帮助开发了以自体T细胞为基础的肿瘤治疗产品，我现在正在针对需要骨再生的患者进行异体疗法的开发，其通常 (但不一定) 与死亡率或显著发病率相关。因为这种疗法是异体的，我们可以使用现成的产品治疗大量医疗需求未得到满足的患者。这也使我们能够使基因治疗的生产成本更接近传统生物药的生产成本。也就是说，我们正在创造一种对支付方和患者更有意义的商业模式，这种模式更符合付费意愿。这种产品的多样性是CGT领域成熟的另一个信号。
行业成长增加了机会和困难
ISCT会议后大约5个月，在细胞和基因生物工艺和商业化会议 (2020年10月)上，不同的演讲嘉宾和小组回应了Forte对CGT行业的评估。他主持了题为“COVID-19:CGT行业的开拓者”的专题讨论。与会人员包括Claudia Berron (Avantor)、Chris Gemmit (Sentien Biotechnologies)、John Lewis (Aegis Life Inc.和Entos Pharmacetuticals)、Racheli Ofir (Pluristem Therapeutics)、Lawrence Thompson (Pfizer辉瑞)以及Camilo Ricordi(意大利最高健康委员会国家发明家学院)。
一个讨论点集中在制造商面临的挑战上。CGT开发者需要一些方法来简化研发、生产和商业化工作，同时优化工艺并保持项目“准时”。Ricordi指出，从数百剂增加到数千剂，以及从2D系统转移到3D生物反应器是行业面临的共同挑战。小组成员还讨论了获得足够的原材料和起始材料，以将细胞扩增到未来CGT所需水平的必要性。他们一致地认为，这种“挑战”伴随着一个迅速增长领域的机遇和成功，以及产生大量产品的需要。
封锁和其它大流行限制措施阻碍了一些CGT的开发和生产工作，但专家们一致认为，该行业将有机会将应对COVID-19的技术应用于其它适应症。Lewis指出，CGT的创新者依靠伙伴关系在可接受的时间框架内完成了开发任务。虽然安全性和产品质量没有受到损害，但当多个任务必须同时执行，并且在从发现到临床的调整后时间框架内执行时，会产生一些风险。Thompson指出了在短时间内生产数亿剂疫苗所需的足够原材料供应 (如酶、脂质和注射器)的重要性和困难。“同时做这么多事情真是太棒了。你在做临床试验，但也在做后期的生产工作 - 就好像一切都能顺利进行一样。我们 (辉瑞) 通常不会冒这些风险，但现在我们在同时做所有事情。”
供应链问题也是另一个题为“原材料、病毒载体和供应链考量”的会议小组讨论的主题，该小组由Christopher Bravery (Advanced Biologics) 领导。小组成员包括Scott Burger （Advanced Cell and Gene Therapy)、Christine Niederlaender (AMBR Consulting Ltd)、Max Sellman (Aldevron)和Tom Walls (Spark Therapeutics)。他们指出，甚至在大流行之前，生物制药制造商就面临着交货时间变化和延迟的问题，特别是一次性使用装置和散装培养基物料。该行业还面临着经认证的标准物质的短缺以及处理这些物质活性可变性的问题。供应商要么必须购买对照品，要么在对照品不可用时自行准备 (正如一位专家指出的，这是材料清单中大多数项目的情况)。通常，GMP 工厂在收到物料时 (如果有标准检测方法) 会对物料进行生物活性检测。然而，有些物料无法根据药典标准进行测试，因此这些物料很难获取。Bravery说，如何确保细胞因子等物质的活性和一致性是“一个我们没有答案的开放性问题。但这正是我们所需要的。”
原文：M.Rios, B.Gazaille, Preparing for Process Improvements: Discussions of the Cell Therapy Industry’s Supply Chain, Automation, and Control Needs. BioProcess International, 2021.
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