细胞和基因治疗中的CMC：在变化的空间中行进
本文节选自对诺华细胞和基因治疗全球RA-CMC政策和情报主管Lawrence C. Starke的专访。由于水平有限，详细内容，请参考原文。
在诺华之前，您在其它几家全球领先的制药公司工作过。您从生物制药领域进入细胞和基因治疗领域的第一印象是什么?
LS：我进入这个领域是因为我觉得它是一个新兴的领域，有很多可能性。在监管领域，它不像其它药物模式那样有了定义的明确。我发现，与我工作过的其它领域相比，这是一个有趣的挑战，因为这是一项更严格的科学性工作。不断发展的监管环境以及对科学的强烈关注，都吸引了我对细胞和基因治疗的整体兴趣。
CMC是目前细胞治疗领域的一个热门话题，其驱动因素是监管严格程度的增加。您注意到监管机构最近在哪些领域的要求和预期发生了变化?
LS：与其它模式相比，监管机构更关注CMC方面，即制造和控制策略。
再次，我认为原因是在其它模式中 - 当我说其它模式时，我指的是生物药和生物仿制药 - 多年来已经发展了足够的知识水平，使人们能够利用平台化的方法。如果我们以单克隆抗体为例 (我已经研究过许多单克隆抗体)，其制造和控制策略已经很成熟，而且对于不同的适应症来说不会有太多的特异性。因此，无论适应症是银屑病关节炎还是肿瘤，CMC的基本原则都是相同的。
但在细胞和基因治疗中却不是这样。在这一点上，行业内部和监管机构对细胞和基因治疗产品开发的标准方法的理解还没有到位。
由于这个原因，许多挑战都围绕着控制策略。当作用机制可能是分层且极其复杂的时候，什么是合适的关键质量属性?什么是适当的生产控制，以确保产品质量的一致性?
为了更深入地探讨该领域某些特定方面和挑战领域，您将如何构建当前的挑战以及潜在的前进路径，首先是与药效分析相关的方面?
LS：在我看来，世界各地的卫生监管机构都在关注与临床结果直接相关的属性，包括药效。
开发一种合适的效力测定方法很大程度上依赖于产品，所以我不认为我们能很快找到一种统一的方法。
与其它模式不同的是，整体来说，关于细胞和基因治疗或生产控制的规范没有ICH指南。再一次，我相信这是因为这些机构还没有获得合适的专业知识水平来提出这些指南。这可能会阻碍ICH指南或围绕该主题和其它内容的指南的开发。
这对我们来说是一个挑战，因为如果没有ICH指南，很明显，在主要监管机构之间还没有一个统一且可理解的立场，包括日本、欧洲、巴西、美国、加拿大、澳大利亚、新西兰和其它国家的监管机构。
…对于证明批次间的一致性和可比性，您有什么想法?
LS：这是一个很大的话题。如果我们专注于自体细胞疗法，有几个领域对我们来说是比较大的挑战。首先，我们用于生产的物料有批次间的差异性。有些来自动物，有些来自人类。和其它生物制品一样，作为生产的一部分，这些生物成分的批次间差异性的潜在影响对我们来说是一个挑战，我们需要有更好地理解。我们需要围绕批次间的差异性开发一个制造空间。然而，这与生物药和生物仿制药的情况没有太大的不同。
细胞治疗领域的第二个特别挑战是异体或自体治疗产品的来料质量。这些细胞最终用于产品的制造。根据不同的适应症，有时可用的患者物料可能是有限的，特别是当你谈论罕见疾病时。另一方面是存在于这些物料中的可变性，这在很大程度上取决于患者的既往病史和具体情况。比如患者的年龄是多少? 在生产一种潜在的肿瘤细胞疗法产品之前，他们经历了多少轮化疗? 相关的答案会有很大的差异。
这些都是关键领域。可比性也很重要，因为我们还没有完全了解这些细胞以及它们是如何生长的；当然不会达到我们在生物学领域的了解程度。我们对所有这些不同参数的影响的了解是有限的。
在加速或精简QC和放行检测方面，您如何看待当前的挑战和潜在的发展路径?
LS：这里的挑战是，我们不像在其它模式中那样有深度的理解，分析方法的开发和生产工艺的发展总体上是迭代行进的。
这又回到了我之前提到的平台方法。对于许多生物制品，可以将相同的原理和丰富的生产经验应用于针对不同适应症的产品。我们在细胞和基因治疗方面还没有这样的技术 - 我们必须不断改进。随着我们知识的发展，生产和分析方法也在不断改进。至少目前，还不能实现“即插即用”。
您之前提到了ICH - 目前不同地区和司法管辖区之间的监管不协调或分歧是否引发了什么特殊问题，您是如何看待这些问题的?
LS：我不认为这是不和谐，而是新技术带来的“成长烦恼”。机构是否需要一组规格说明?随着他们理解的发展，这也可能影响他们对规格的期望。
如果一个开发项目在早期试验时设定了一套特定的标准，而在产品开发过程中，机构的期望发生了变化，这对我们来说就是一个障碍。你不会希望在进行III期开发时，被告知，之前每个人都认为可能足够的原始效力分析方法，现在已不再足够，或者不够强大，无法确保第一次就获得监管部门的批准。在某种程度上，挑战还在于特定机构在就这些关键问题中的一些达成批准后承诺方面的灵活性。
对于刚刚起步的细胞和基因治疗公司，您有什么建议吗?
LS：监管机构对早期对话持非常开放的态度。不仅是为了提供指导，也是为了向科学家学习。无论你是一家羽翼未丰的公司，还是诺华制药，更早且更频繁地让监管机构参与进来都是至关重要的。好消息是，各种机构都愿意参与这种对话。
这需要一个高度数据驱动的对话，因为监管机构在细胞和基因治疗领域不像在其它模式中那样“舒适”。
生物药有许多方面被监管机构视为“艺术”的一部分 - 它们很好理解，不需要广泛的讨论。但在这里情况并非如此。
最后，您能总结一下您在未来一到两年内的主要目标和工作重点吗?
LS：我希望与相关机构合作，了解监管机构首次批准的可接受路线图。我之所以这么说，是因为在我看来，细胞和基因治疗与其它治疗方式的一个不同之处在于，它们是真正具有变革性的药物。
医疗保健提供者往往只有治疗症状的工具，而没有治疗疾病的根本原因。就基因治疗而言，我们确实是在治疗疾病的根本原因，所以它是革命性的。对患者的临床效果是非凡的，这是你很少看到的。记住这一点非常重要。
原文：L.C.Starke, Regulatory CMC in cell and gene therapy: navigating an evolving space. Cell & GeneTherapy Insights 2021; 7(6), 619–623.
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