不再梦游：细胞和基因治疗商业化规模生产的新思路
本文节选自来自The Technology Partnership（TTP）的细胞和基因主管Edwin Stone发表的文章“No More Sleepwalking: New Mindsets for Manufacturing Cell and Gene Therapies at Commercial Scale”。TTP是一家位于英国的独立技术公司，在此，科学家、工程师和设计师合作发明、设计和开发新产品和技术，其在广泛的行业领域开展工作，为客户创造突破性的解决方案，为所有人带来技术的好处，并带来强大的商业价值。由于水平有限，详细内容，请参考原文。
细胞和基因治疗 (CGT) 为我们这个时代一些最具挑战性的疾病提供了潜在的治疗方法。在未来10年，获批上市的此类疗法的数量将激增。然而，目前的生产方法并不能很好地满足这一目标。生物生产必须适应新的需求，以防止行业“无意识的梦游”对患者造成伤害。了解医疗器械行业的思维方式可能会帮助带来一些迫切需要的改变。
背景和当前状态
在10年前的强劲开局之后，如今在全球市场上获得批准的CGT数量仍低于预期。事实证明，为“活的药物”设计充分的临床试验和生产工艺是一项艰巨的挑战。同时，与获取、价值和成本相关的伦理和实际考虑也造成了延迟。
细胞和基因治疗的生物生产工艺在过去10年里在不断地发展。为了帮助理解该行业迄今为止的进展，我发现可以将这种进展理解为连续几代的生产方法。在我看来，“第0代”的特点是，手动工艺，用于证明概念和临床可行性，通常从其它类型的生物工艺借用设备。“第1代”通过引入诸如封闭式系统等技术，而实现了一些早期手动方法的自动化。这也是这个行业的现状。
“第2代”目前正在探索中。它将带来更高的自动化，以实现真正的规模扩展，并提高可靠性。市场领导者已经证明了“第2代”是可以实现的，如Miltenyi的Prodigy和Lonza的Cocoon系统，已经展示了这一代产品的相关品质，作为其生产过程的一部分。
最后，先进疗法成功生物生产的未来将需要实现“第3代”工艺，其中包括为CGT工艺专门设计的新技术。为了实现第3代，我们将需要彻底改革我们所知的生物生产，为更高效的设计、更可靠的工艺和更友好的技术腾出空间。
目前，CGT的生产规模较小，通常用于治疗罕见疾病。例如，一种获批的嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法用于治疗受复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/RDLBCL)(一种血癌)影响的一小群患者。但是，这类药物也有可能治疗更常见的疾病，并支持面向更大的患者群体，包括实体瘤患者。
像CAR-T细胞治疗这样的新疗法需要新的、复杂的生产工艺，这是生物制药行业以前从未见过的。复杂性在于其来源：自体疗法始于患者自身的细胞，也以患者自身的细胞结束。因此，每一个批次都是针对一个患者的独立批次。生产商必须建立有效的系统，以在特定的规模条件下，针对多种生产方法进行并行生产。公司还必须确保终产品的质量足够高，以允许放行。生产过程的每一部分都必须是无菌的，因为经过工程处理的细胞将被重新输入患者体内。
与传统药物不同的不仅是CGT的起始物料；这些疗法的运送方式也增加了复杂性。与传统生物药相比，这个过程需要在收集、生产以及与治疗中心之间有更密切的合作，因为细胞需要被收集，然后修饰，并及时运送给同一患者。
尽管有这些复杂性，但在现实世界中，CGT生产团队大多使用“第1代”方法为患者提供先进疗法。这类方法往往使用其它领域的生物工艺设备，而不是定制的技术，因为很少有专门为CGT工艺设计的设备。一位科学家称这些生产工艺的发展“更像是一种艺术形式，而不是一门科学，”因其缺乏控制，且往往是手动操作。到目前为止，这些方法已经充分服务于行业，但当我们希望规模放大/扩展现有方法时，迫切需要在设计和技术方面实现模式转换。
规模的挑战
对先进疗法的需求正在增长。截至2021年2月，美国食品和药物管理局(FDA)已批准19种CGT产品。尽管总体审批率缓慢，但与常规药物的时间线相比，那些已进展到监管提交阶段的疗法获得了相对快速的批准。随着研发产品的不断增加，未来几年可能会有更多的产品获得批准。为了做好相应的准备，行业现在需要考虑如何最好地进行大规模生产，以应对更普遍的情况。
自2012年第一批细胞疗法获得批准以来，供应商已经开发了许多新一代的方法，专注于部分生产工艺的自动化，以降低错误、成本和风险。然而，目前的许多方法仍然是劳动密集型、执行困难且在物理上具有相当的复杂性。在可靠性、质量和产量标准方面，传统细胞治疗工艺与典型药物和医疗器械大规模生产预期相比，仍存在很大差距。整个行业的方法各不相同。这些差异造成了潜在的重大产品/工艺失败，因为对于最低失败率没有达成一致的期望。这种可变性最终会使患者容易受到无意的伤害。
一些看似无关紧要的东西，比如液流接头，就是需要改进的一个很好的例子。接头在细胞治疗料液从工艺的一个阶段转移到另一个阶段以及生物生产过程的每个阶段中都发挥着关键作用。在自体治疗工艺中，患者的细胞可能需要穿过数百个接头。对于这种疗法，公司通常只有一次进行正确治疗的机会。因此，接头在降低细胞损失以及确保提供的疗法具有尽可能高的质量方面发挥着至关重要的作用。
简单的连接管可以用几美元“现货”购买，并根据既定标准生产，包括尺寸系数。然而，现有的选择主要针对医疗和生物制药产品的生产，而不是针对细胞疗法。此类接头是基于其它物质(如蛋白质溶液)的安全性和可靠性考量而开发的。在细胞治疗开发中使用这些接头可能会带来与引入污染、损坏细胞产品和泄漏相关的风险。当生产规模从处理数百个样品扩大到处理数千个样品时，这种风险就会放大。每增加一倍的接头数量，风险也就增加一倍。
一般来说，在商业化规模下生产CGT的误差范围尚不清楚。至于可接受的失败率应该是多少，目前也还没有达成广泛的约定。如果我们不能进一步理解并就失败率达成一致，可能会产生以下后果：
延迟疗法批准
在未来进行工艺更改时，重新验证的成本
对所使用的一次性部件适用性的监管调查
组装液流接头的方法还存在其它风险，特别是考虑到手动安装的扎带仍在普遍使用。当一个工艺放大到需要数千个接头时，组装错误的风险也会随所做连接的数量而剧增。
就像任何新兴产业一样，我们需要不断问自己，我们是否在朝着正确的方向前进。我们很容易陷入创建不适合最终目的的高功能解决方案的陷阱，而忽视正确考虑我们所面临的风险。随着我们向前发展，我们需要确保行业朝着“深思熟虑”的简单化方向发展，而不是“充满希望”的复杂性。
医疗器械行业的经验教训
CGT生产商面临的挑战并非前所未有。其它行业在从概念验证规模放大到满足商业化生产需求时，也经历了“陡峭”的学习曲线。从历史上看，医疗器械制造商面临过基于安全性和可靠性顾虑而导致的高水平的产品召回。
例如，输液泵是一种广泛使用的设备，可以直接将治疗药物输送到病人的血管系统中。据估计，仅在美国，这些医疗器械每天就能提供超过一百万次的输液，但自从它们被发明以来，就经常被召回。当这些设备意外停止工作、提供错误的剂量或完全失效时，患者可能会受到严重伤害。它们的制造商面临的困难是，随着它们的使用越来越广泛，设备的可靠性仍然保持在原始设计的水平。
CGT生产商也面临着类似的问题。如果我们使用一个被证明适合小规模使用(例如，每年数百名患者)的生产工艺，然后在商业化规模条件下，生产的数量需要服务每年成千上万的患者，我们可能也将面临类似的产品召回和糟糕的风险。
在质量和安全性方面受到持续关注的医疗器械往往会受到监管机构的审查 – 且不仅仅是技术问题。一旦一家公司的声誉受损，重建起来就会非常困难。当监管机构参与召回时，他们理所当然地会继续关注手头的具体问题。以输液泵为例，召回给很多公司带来了多年的持续挑战和巨大的成本。为了CGT的成功，我们必须集体避免这一挑战。
通过实施以可靠性、安全性和以人为中心的设计为重点的制造标准，医疗器械行业已经减轻了这种声誉损害的风险。这是一种CGT生产商可以学习的思维方式。安全性、质量、易用性和低成本也是我们改进生产工艺的驱动力。我们需要坚持商定的最低标准。由行业驱动的适当标准应该让监管机构放心，从而降低严格监管的必要性，因为严格监管最终会扼杀进步和创新。我们需要共同努力，就最佳工艺达成共识，帮助我们实现大量生产“活的药物”的新目标。
医疗器械制造商通常享有一个关键优势，因为他们通常可以充分意识到他们的产品可能对患者构成的潜在风险，这一点与先进疗法生产商不同。CGT复杂的行业动态既包括生产设备供应商，也包括治疗方法的开发商 - 而且往往不止一个。一旦设备到达用户手中，几乎不可能做什么来确定其在高体量情况下的性能。用户无法进行足够广泛的测试来发现低失败率，只有当产品越来越成功时，失败率才可能变得相关。因此，各方必须密切合作，设备制造商必须充分了解对患者的风险，并正确管理这些风险，这一点很重要。
把细胞治疗当成医疗器械
要严格而稳健地设计和实施第3代生产方法是很困难的。我们在TTP通过一种新的方法来应对这一挑战，我们称之为“当作医疗器械的细胞疗法”(CTMD)。利用我们在开发细胞疗法方面的知识和经验，它适应了我们在开发医疗器械时使用的风险管理思维方式。
医疗器械制造商关注的是在可靠性、安全性和易用性方面达到一致的标准。CGT生物生产商在评估新设备的设计是否满足最低标准时也应该谨慎。但首先，我们需要就一些基本问题的集体对策达成广泛共识：
行业接受的失败率是什么?
不同类型的失败的潜在影响会有什么不同呢?(产品损失应与产品污染有不同的可接受失败率。)
我们正在做什么来减少人工错误，我们如何预测它们的几率? 我们推测失败率数据到什么程度了?
当我们把第二座、第三座、第四座工厂投入使用时会发生什么?
在TTP，我们用CTMD来回答这些问题。基于我们对生物工艺系统、细胞处理和维护的潜在生物需求的了解，它给了我们信心，当我们放大规模时，失败率将保持在低水平。
主要设计工作
当成一种医疗器械时，细胞治疗的设计主要考虑两个方面：可靠性和以人为中心。
设计以人为中心的工艺：作为CTMD的一部分，通过“人的视角”来看待我们的工艺是很重要的。人为因素科学通过改进我们所使用的技术、工作系统和工艺的设计，推动我们方法的安全性、有效性和效率。对于医疗保健产品，这将推动能够应对人为错误的系统和工具的设计。通过这种思维，我们可以识别当前生产工艺中存在的主要风险，然后重新设计系统和方法，以实现安全性的可持续改进。
以人为中心的设计还应延伸到确保标准操作程序(SOP)易于遵循。生物生产方法是复杂的，通常复杂的步骤应写在SOP中，而不是被简化。防止错误的责任就落到了操作人员身上，他们必须确保自己准确地遵循这些步骤。这种情况需要被消除。作为一个行业，我们必须朝着简单、无错误、易于理解的方向努力。为了实现这个目标，我们可以简化当前的系统，使其适合于规模缩放。
针对可靠性进行设计：随着CGT系统中部件数量的增加，我们不能再像传统生物药生产中的设备那样对它们进行测试。相反，我们必须更多地依赖预测工具。幸运的是，这类工具已经在成千上万甚至上百万的医疗器械 (如吸入器) 中得到广泛应用。在先进疗法的设计中，我们需要深入了解我们系统中所有部分的设计安全系数。我们可以利用这些知识来预测完整设计的失败率，测试只是为了验证设计安全系数。即使我们从未真正经历过测试失败 (如果我们设计的失败率非常低，这应该是很常见的)，我们也会有证据表明，设计的低失败率是可以实现的。
也许从医疗器械中得到的最重要的教训是，在开发过程的早期针对可靠性进行设计是多么有价值。在后期对可靠性的关注往往只是作为一种“事后”解释，解释为什么一个给定的设备不适合制造。所采用的方法可能在本质上就是错误的，没有足够的设计改进或制造改进能够获得规模放大所需的性能。通过尽早计算可靠性因素，我们可以纠正设计方向。这样可以节省金钱，节省时间，(最重要的是) 还可以挽救生命。
接下来会发生什么？
法规的进步为CGT的生产带来了具体的指导。例如，一份FDA指导文件列出了在新药提交中应包括哪些内容的建议，并规定需确保这些建议由治疗药物开发商来满足，而不是设备制造商的责任。行业需要利用自己的经验，就一套衡量和维护强有力的安全和质量标准的方法达成一致。这需要有针对问题的“主人翁”意识，在设计时考虑到可靠性和人类使用因素。
法规可以而且应该作为最低标准的基线。然而，行业仍处于确定安全可靠生产的最前沿。使用专为CGT开发的新技术的第3代生产方法在设计时必须考虑到商业化规模、可靠性和人为因素，同时也要遵守基本的GMP标准。
目前的预期是CGT生产设备和仪器不需要作为医疗器械进行监管。一些专家在推测未来可能需要什么，特别是如果我们转向近患者生产（床边生产）。至关重要的是，我们不能依赖监管机构来确定开发这些系统的正确方式。行业应带头关注患者，并开发系统，以确保在适当水平上管理风险。
放眼未来
CGT已经在为医学领域塑造一个激动人心的未来。作为一个行业，我们在开发生物技术和生产方法方面取得了良好的进展。但是，为了使“活的”药物成为患者的现实，我们必须改进我们的方法，并确保我们的眼睛“始终睁大”，迎接未来的挑战和机遇。这包括专注于设计和构建稳健、可靠的方法，以满足商业化体量的需求。
医疗器械行业在责任性、可靠性和易用性方面提供了重要的经验教训。我认为，我们应该针对下一代生物生产工艺优先考虑这些因素。CGT行业需要设计出我们都能同意在其中运作的框架，包括为先进疗法定制的安全措施。有了这些流程，我相信我们能够在更广泛地推广CGT方面发挥有意义的作用，并在未来几年改善更多患者的生活和治疗结果。
原文：E.Stone, No More Sleepwalking: New Mindsets for Manufacturing Cell and Gene Therapies at Commercial Scale. BioProcess International, 2021.
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