申明：仅代表个人观点
最近BMJ的博客BMJ opinion上出了编辑Peter Doshi的一篇文章，对新冠mRNA疫苗的试验结果提出一些质疑。最抓人眼球的一点是称疫苗有效性的计算方式有问题，搞不好有效性只有29%。由于BMJ是医学权威期刊，此文引起了很多关注。当然，不同于一些说法，这篇文章其实是相当于个人博客，不是BMJ期刊上的学术文章，也不代表BMJ的观点，那些说权威杂志质疑新冠疫苗的，误会有点大了。抛开分类属性，Peter Doshi的文章内容也颇为一般，有不少错误，我们来做些分析。
Doshi一文里最抓人眼球也是现在网上传得最厉害的就是疫苗有效性的质疑。出发点在于分析疫苗有效性时该以什么标准来定义新冠感染者。在辉瑞/BioNTech的三期临床试验中，新冠感染的确诊是这样一个流程：
1.试验人出现了以下症状中的至少一个：发烧，咳嗽，呼吸急促，寒颤，肌肉疼痛，味觉或嗅觉丧失，喉咙痛，腹泻，呕吐。
2. 在症状出现后（直至症状消失的4天内）做核酸检测并检测为阳性。（注意符合过1里的标准的都会测核酸，不存在有症状却不测核酸的）。
符合这两项标准的，才被记录为新冠感染事件。就是说疫苗的临床试验，有效性（90%以上有效性）的分析是针对有症状的新冠核酸阳性受试人。
Doshi对这样的定义方式提出了不满。原因是有人可能有症状，但去做核酸检测是阴性，这些被称为疑似新冠，没有被纳入疫苗有效性的分析。那万一核酸检测不够灵敏，明明是感染没测出来怎么办？按Doshi的说法，辉瑞试验里3410例这种核酸检测阴性的“疑似”案例不能排除，如果把这些算上，疫苗有效性只有19%，即便把接种后一周内的疑似病例排除（考虑到此时免疫力尚未形成），有效性只有29%。乍一看又有道理又吓人。确实，咱怎么知道核酸检测不会出错呢？在武汉疫情高峰时不还出现过核酸试剂不够灵敏或不够用，通过CT影像来确诊的吗？怎么有症状还能不算了？这是不是听着挺有道理？如果把疑似一算，有效性不过29%，那这疫苗也太烂了，大家都指望着靠有效性90%以上的疫苗控制疫情，这也太吓人了吧？先别慌，Doshi的这一理论表面看着漂亮，可惜根本站不住脚。
首先去看看辉瑞临床试验的疑似标准——出现任何一个症状就算，是非常宽泛的。这些症状还都可以是很轻微的，很多疾病都会有，甚至不用生病就是偶然身体不太舒服都可能有（晚上睡姿不好第二天肌肉疼痛的小伙伴可以举一下手）。在临床试验的过程中，受试人需要每天在一个电子日记中记录是否遇上这些情况，然后还定期有研究人员电话访问，如此一来，各种不适都不容易被忽略，用这些“疑似”来算疫苗针对新冠的有效性，显然不合理。
一些小伙伴可能想，那万一疑似里有症状严重的呢？会不会有很多和武汉疫情高峰时一样CT一看就是重症，核酸测试有误的呢？我们可以看看这些疑似重症有多少，3410例疑似里只有两例符合病情严重的标准——佐证核酸测试遗漏严重一说并不靠谱。我们要注意，武汉当时之所以出现靠CT确诊，是早期的核酸试剂质量不稳定同时数量有限测不过来，造成大量有明显症状的患者无法确诊。而在辉瑞的临床试验里，用了非常宽泛的症状标准，基本你一不舒服就去测核酸（比正常生活中做核酸测试的标准低非常多。功利地讲，新冠确诊越早越快，试验就能尽早完成，药厂巴不得多测出几个）。这三千多疑似，症状不属于明显像新冠，核酸检测还是阴性，自然不能当新冠感染来分析。
再看具体的两例疑似重症。都发生都在疫苗组，其中一例是接种第二针疫苗后开始出现症状，三天后住院做核酸检测是阴性，CT发现肺部正常，住院两天后康复出院了。虽说不能排除一次核酸检测的假阴性，但肺部CT正常，也可能是疫苗的不良反应（考虑到症状在接种后的7天内出现并消退，个人觉得这个可能性更大些）或其它疾病。另外，即便硬要算做是核酸假阴性，症状是接种后立刻出现的，是免疫力尚未完全形成的时期，也不影响有效性的计算（在免疫力形成后才能算）。另一例则是出现了肺部CT异常，但这人做过多次核酸检测，都是阴性，这种情况下，碰上别的感染的可能性远高于新冠——毕竟连续多次检测假阴性的概率并不高。
最后，我们再从另一个角度看一下，把这三千多例疑似算做新冠是否符合常识。辉瑞整个试验的入组人数是4.4万人，平均的跟踪时间也就是两个多月，3410例疑似都算作新冠，加上确诊的不到200例，直接就是说在两三个月的时间里，参与试验的志愿者超过8%的人得了新冠。这个感染率可能吗？如果两三个月能有近10%的人感染，我们也不用研发或推广疫苗了，因为大半年就群体免疫达成了。实际上，如果我们去分析安慰剂组（可以看作是在美国人群里的一个抽样）的确诊病例数，推算的感染率和试验时美国的感染率是比较一致的。综合这些，不难看出Doshi算出来的29%有效性不科学，也不靠谱。
Doshi还提到了辉瑞试验中出现了很多二次感染，不正常。在这一点上是他误读了药企提供的数据。
Doshi所说的二次感染，是比较药企的两种有效性分析结果得出的，一种是在排除了过往新冠感染的人群里计算有效性，另一种是在不排除过往新冠感染的情况下计算。根据Doshi的说法，不排除过往感染的情况下，疫苗组多出了1例感染，安慰剂组多出了7例，这些都是二次感染。现在全世界已知的潜在二次感染也不过30例左右，你一个四万多人的临床试验怎么能有那么多？
看着挺像有猫腻的。可惜Doshi忽略了一点，他这样比较出来的不是二次感染。排除过往新冠感染的人是指入组前确认没有感染史。而不排除的人群里除了明确有过往感染史的，还有缺乏相关信息、不知道以前有没有感染过的。两组人群里的感染病例差异，完全可能来自于那些其实没感染过但说不清感染史的，不能说就是二次感染。
就像受试者在填过往病史时，关于新冠感染史三个选项，一个是没有，一个是有，最后是不知道。排除过往新冠感染是把第一个选项的人拿来分析，不排除是把后两个也加进来（还有那些偷懒不肯做作业，干脆没回答这个问题的人，不要觉得奇怪，当你招募4万多人时，总会碰到让你意想不到的人）。不能说后两类人出了感染就是有感染史的人发生了二次感染——那些说不知道的，不能当作有感染史来算啊。
辉瑞的试验里有3%（1100多人）的受试者有过往新冠感染史，2.2%（800多人）的人不确定有无感染史。如果Doshi去算一下他提到了两种分析的人数基数，就会发现差了两千人以上，差的不只是有感染史的人，自然也不能用来算二次感染。
再多说一点，确认二次感染，需要两次感染间隔较长的时间（确认第一次感染已经康复），再通过病毒全基因组测序确认两次感染的病毒并不一样——注意，两次感染都要做全基因组测序，工作量非常大。像疫苗三期临床试验，几万人的入组数，没法做那么细的研究。比如Moderna疫苗试验里，对照组里300多例有过往感染史，发生了一例感染。但这也可能是由于过往感染史的记录有误，不能说一定是二次感染。
临床试验里加入这些有过往感染史的人，也不是为了研究二次感染——Moderna试验里700例不到，辉瑞1100多，这样小的基数，即便不考虑二次感染比普通感染更为罕见，也很难得到足够的感染病例来分析疫苗的保护作用。加入这些人或者说在试验里不排除这些人，更多是从疫苗安全性的研究角度出发的：这些人由于之前的感染体内已经有新冠的抗体了，我们现在再接种疫苗，产生更多的抗体，会不会有不良反应。
3. 双盲没做好？辉瑞用自己人数病例是猫腻？
Doshi的文章里另外一部分是关于试验的双盲是否得到维持的。相关问题以前也写过两篇科普文章介绍过，感兴趣的可以看文末的链接。
任何药物的临床试验，受试者都可能会通过个人的反应猜测自己属于哪一组（碰上不良反应可以猜自己是碰上真药了），这也有可能影响双盲的维持（受试者不该知道自己是接种的疫苗还是安慰剂）。Doshi怀疑没问题。但如果去看看辉瑞或Moderna的试验设计，不难发现都在通过各种手段保证双盲的维持。比如减少非盲态的工作人员与受试者的接触。通过把疫苗接种与确诊新冠的任务分派给不同的工作人员，降低被“看穿”的可能性。而且两个疫苗的试验结果都显示了非常明确的有效性，不良反应也不是一边倒的只在疫苗组，这种情况下说是双盲没做好的偏见造成的“假效”，反倒是牵强了。
至于Doshi说到的辉瑞用自己员工统计病例，而Moderna选择用厂外医生。别忘了两家药企的体量差异。辉瑞是大型药企，有很多临床试验（包括疫苗）的经验。而Moderna属于新兴生物技术公司，以前都没做过三期临床试验。什么事情能自己做，什么事情得与别人合作，两家公司是不一样的。从疫苗研发起，Moderna就是依赖与美国国立卫生研究院的合作，弥补自己在规模、经验上的不足。而辉瑞则有更明确的证明自己研发能力的动机，很早也摆明了能自己做的决不问别人的态度。
药企在试验过程中有员工参与病例总数统计、安全性数据汇总，可以及时发现新药的不良反应并做出决策。之前的文章也分析过，通过“防火墙”的设立，知情范围的分割，都可以在药企“非盲”的情况下防止偏见的引入。这算是Doshi的灵魂拷问吧。就是说两个mRNA疫苗，无论是药企公布的试验设计、FDA公布的分析文件、学术期刊上发表的结果论文，虽然有很多分析好的数据（比如多少人感染，以及计算出的有效性多少），但都没有原始数据。我对于疑似病例、二次感染等等有那么多问题，你不把原始数据公布了，怎么解释我的疑惑？
言下之意大概是觉得药企公布的结果搞不好是滤镜厚，想看疫苗的素颜。
对此，个人看法是药企确实可以提供更多统计数据，特别像Doshi这类外界提出的问题，应该给出更多的相关分析。但原始数据没有必要也不该提供或公开。
因为这涉及到受试者隐私保护的问题。当疑问细致到为什么这些个受试者的数据被排除，那个二次感染是怎么回事，公布原始数据很可能意味着相关受试者的个人信息被曝光，绝对不可以。
这次疫情里关于个人隐私的保护是很值得我们反思的。前几天还在官方媒体上看到一些确诊病例的姓氏、年龄、居住地以及确诊前的活动范围。从防疫角度看，外界需要知道的信息只有确诊时间以及之前一段时间的活动范围，别的那些信息既无必要也不应该出现。特别是不久前还因为有人因此遭受网络暴力，更应反思警惕。此外，两个mRNA疫苗试验还在继续，以获得长期数据。在这种情况下公布原始数据也会破坏试验的进行——FDA的疫苗专家会上一个一致意见就是尽可能维持试验的双盲，获得更多无偏差的结果。原始数据公开后，受试者也可能据此发现自己的分组，所谓维持双盲就不现实了。
5. 没有完美的试验设计，但请尊重别人的工作与事实
必须要说，像Doshi这样提出疑问没有问题，疫苗的试验结果确实需要各方分析研究。药企、监管机构也有必要尽量公开透明，为公众答疑解惑。
设计是否有缺憾、数据分析是否完善都可以讨论，但讨论也要尊重别人的工作、尊重事实。辉瑞、Moderna与FDA公布的虽然不是全部原始数据，但设计时的各种考量、数据的采集分析标准等等，都是公开了的。如果静下心来去看一下这些公开的数据，再理性分析一下，不难发现Doshi的文章问题多多。在Doshi一文被媒体发掘时，一些“加工”更是完全越过了“尊重”的底线。比如下面这个“英国实验证明美国辉瑞新冠疫苗真实有效率仅29%”。
人家Doshi只是写了篇博客，君子动口不动手的，怎么就成了实验证明？如此改动，对Doshi的原作也是不尊重了。况且做网络新闻不是写网络小说，这么春秋笔法是否也是对自己媒体工作的轻贱？
1. Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data
2. FDA Briefing Document Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine
3. FDA Briefing Document Moderna COVID-19 Vaccine