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奈瑟菌导致脑膜炎是怎么回事？脑膜炎疫苗有用吗？
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脑膜炎是脑脊膜出现炎症，是一种疾病症状。导致这种炎症的原因有很多种，最常见的是感染，比如细菌、病毒、真菌乃至寄生虫感染都有可能造成脑膜炎。
其中细菌感染是最常见的脑膜炎肇因之一。而在那么多细菌种类之中，有四种与脑膜炎关系尤为密切：
1. Neisseria meningitidis，脑膜炎双球菌，也就是奈瑟菌，或脑膜炎奈瑟菌，脑膜炎双球菌
2. Streptococcus pneumoniae，肺炎链球菌
3. Haemophilus influenzae，流感嗜血杆菌
4. Streptococcus agalactiae (group B streptococcus)，B型链球菌根据WHO，这四种细菌导致了全球近一半的脑膜炎死亡。不过，我们也能看出，脑膜炎不是只由一个病原体导致，因此，不要听说有脑膜炎疫苗，就觉得打了之后防护所有脑膜炎。这种误解并不少见，像不少人把肺炎链球菌疫苗称为肺炎疫苗，以为打了这个疫苗，什么肺炎都不会得了。以至于一有呼吸道传染病高峰，都抢着打肺炎疫苗。回到脑膜炎，这是非常严重的疾病，一旦出现细菌脑膜炎是有可能在24小时致死的——脑膜炎死亡率可以达15%，即便没有致死，不少患者也面临严重后遗症。
幸运的是，导致脑膜炎的主要细菌，除了B型链球菌，如今已经有对应的疫苗，在很多国家地区也纳入常规免疫接种计划，全民免费接种或是符合接种标准的可以免费接种。我们一个个说。先说流感嗜血杆菌，导致绝大多数严重感染的这类细菌都是其中的乙型。如今上市的疫苗也是针对乙型流感嗜血杆菌，HiB疫苗，HiB vaccine。针对肺炎链球菌的疫苗就是前述提到的肺炎疫苗，国内以前比较有名的应该是沛儿13，有段时间卖得更像母婴保健品，不像疫苗。沛儿13看名字可知是针对13个不同血清型的肺炎链球菌。与沛儿13同类型的肺炎链球菌疫苗，现在美国最高血清覆盖型的已经到了21价，6月27日刚被CDC推荐上市。当然，还有更高价的处于晚期临床试验，有望在接下来几年上市。
这就引出了疫苗里很重要的一个概念：价。不是价格，是覆盖的血清型。不同的血清型对应不同的免疫反应，都是肺炎链球菌，人体针对不同血清型的肺炎球菌，产生的免疫反应不同。疫苗起保护作用就是通过免疫反应，因此，也不难理解：针对某个血清型的疫苗对同种但不同血清型的细菌（病毒同理），不会有效。疫苗的“价”越高，覆盖的血清型越多，自然保护范围也越广。这也是为什么肺炎链球菌疫苗以及HPV疫苗，都是越做价越高。当然，这里也不要过度迷信高“价”，因为不少病原体里真正导致疾病的，会主要集中在几个血清型里，高“价”带来的高覆盖率，对应的实际疾病保护效果，不会像价数那样直线上升，有时候会是非常微弱的增加。
一个典型是HPV疫苗，导致宫颈癌的HPV其实主要就是两个高危亚型，最原始的二价苗都覆盖了。如果有人非9价不打，实际结果很可能是在更长时间内暴露于高危HPV感染风险之下，并不明智。
价数对于最后一种导致细菌脑膜炎的奈瑟菌的疫苗也非常关键。
奈瑟菌，也就是脑膜炎双球菌，是一种革兰氏阴性细菌，革兰氏阴性细菌的特点是有一个多糖外壳。多糖外壳决定了奈瑟菌的血清型，目前已知有12种，不过全球绝大部分奈瑟菌导致的疾病，都来自其中的A，B，C，W，X，Y，这6种血清型。
多种不同的血清型意味着要开发出防护所有奈瑟菌导致的脑膜炎比较困难，必须要覆盖更多的价才行。
以美国为例，已上市的奈瑟菌疫苗覆盖了ABCWY 5种血清型。其中ACWY的疫苗比较早出现，B型更晚出现。而这背后的故事也能帮助我们更好理解奈瑟菌疫苗。如前文所述，奈瑟菌的血清型由多糖外壳的抗原特征决定。因此，一个疫苗研发的思路是用每个血清型特殊的外壳多糖分子作为抗原，这样就能研发出针对某个血清型的奈瑟菌疫苗。奈瑟菌ACWY的疫苗也是如此研发。
不过这个办法不能用在B型奈瑟菌上，因为这家伙的多糖分子和一些人类蛋白上的多糖分子太像了。要是按这个思路开发疫苗，大概能搞出引发自身免疫疾病的疫苗。为此，B型奈瑟菌疫苗是针对其它奈瑟菌蛋白抗原研发的。但这些蛋白不是B型奈瑟菌独有，所以准确说B型奈瑟菌疫苗其实是个广谱疫苗，不是只针对B型奈瑟菌，很多奈瑟菌都会被打击到。也就是说，根据抗原的分子类型，ACWY奈瑟菌疫苗是多糖分子为抗原，B型是蛋白为抗原。
使用多糖分子为抗原又引出疫苗研发的另一个重要技术特点：多糖分子本身的免疫原性不好，尤其是在2岁以下婴幼儿里目前普遍认为直接用多糖分子做疫苗，不会诱导出充分的免疫反应，也就是2岁以下用多糖分子疫苗不会有效。怎么办呢？如果把多糖分子和蛋白分子结合，做成结合疫苗，免疫反应会强很多。
这是为什么有些疫苗我们会看到分别有多糖疫苗和结合疫苗。肺炎链球菌疫苗就是如此，沛儿13以及前文提到美国刚上市的21价疫苗都是结合疫苗。由于结合疫苗有效性更好，一般情况都应该优先使用结合疫苗。像肺炎链球菌一直有23价多糖疫苗，但在美国推荐优先级始终在结合疫苗之后，无论结合疫苗价数低多少均如此。奈瑟菌疫苗类似，ACWY有多糖疫苗也有结合疫苗，还有不同价数。不同地区使用的疫苗类型不同。美国目前只有ACWY四价结合疫苗以及B型奈瑟菌疫苗，多糖奈瑟菌疫苗已被淘汰。
美国批准的ACWY四价疫苗有三个，B型奈瑟菌疫苗有两个。其中有一家公司同时生产ACWY疫苗与B型奈瑟菌疫苗，这家公司心眼比较多，把两个疫苗做成了复方，成了第一个5价奈瑟菌疫苗，4月刚被CDC推荐上市。
那么，脑膜炎疫苗，比如奈瑟菌疫苗到底能有多大保护作用？
显然，这取决于好几个因素。
其一，疫苗的价与当地流行病菌的匹配程度。全球不同地方的奈瑟菌流行血清型有所差异。像美国现在最多的是B型，中国也是B型比较多，如果接种的疫苗不含B型，应该不会有用。其二，接种疫苗类型与年龄。使用多糖疫苗，保护效果可能会差些，如果是两岁以下打多糖疫苗，那实际作用就更可疑了。
包括上述在内的多个因素也让不同国家地区有不同的奈瑟菌疫苗推荐标准。比如美国奈瑟菌病例非常少，除了少数高危人群，其余人是推荐11-12岁打一针，16岁再打一针加强。
为什么如此推荐？因为美国奈瑟菌感染有两个爆发年龄段，一个是婴幼儿，高危人群就需要婴幼儿开始接种，另一个是18岁起开始读大学那会儿，很多年轻人住在宿舍，形成高风险状态。
高度人群聚集带来的脑膜炎风险，也是为什么沙特要求去麦加朝圣的伊斯兰信徒必须出示4价ACWY奈瑟菌疫苗接种证据。
美国近年非常出名的一次奈瑟菌爆发就是2013年普林斯顿大学里的爆发。是年3-11月，住校学生出现8例奈瑟菌脑膜炎，非住校学生出现一例脑膜炎死亡。这些学生感染的就是B型奈瑟菌。记得我们说过B型奈瑟菌疫苗研发困难吗？2014年FDA才批准了第一个B型奈瑟菌疫苗。普林斯顿的脑膜炎疫情逼得FDA与CDC临时允许引入当时还未被批准的B型奈瑟菌疫苗救急。普林斯顿的例子也是很好的教训：出现一个疫苗可以预防的疾病爆发，我们需要审视免疫计划里是否存在缺陷，流行的病原体是否有变？
只有不断审视、更新免疫计划，才能让疫苗起到真正的保护作用。
参考资料：
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/meningitis
https://www.cdc.gov/media/releases/2024/s-0627-immunization-practices-meeting.html
https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/vacc-specific/mening.html
https://emergency.princeton.edu/meningitis
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