儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识
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细菌性脑膜炎是儿科常见的急性中枢神经系统感染性疾病，是儿童感染性疾病中病死率较高的疾病之一，幸存者中30%~50%遗留永久性神经系统后遗症 [ 1 ]。根据典型的临床表现和实验室检查，儿童细菌性脑膜炎的临床诊断并不困难，但国内在细菌性脑膜炎的抗菌药物选择、停药指征、糖皮质激素使用及腰椎穿刺复查等方面尚存在争议，远期随访与发达国家相比存在一定差异，缺乏可操作性的流程和规范。中华医学会儿科学分会神经学组为此成立专家组，由核心专家提出儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗共识的基本原则，经全国45个单位共70名专家历时1年余，反复多次讨论和修改，形成儿童社区获得性细菌性脑膜炎的诊断与治疗专家共识，以提高我国儿科及相关专业临床医师对本病的规范化诊断与治疗水平。
本共识主要针对1月龄至18岁儿童社区获得性细菌性脑膜炎，未涉及异常免疫状态儿童和医源相关的儿童细菌性脑膜炎。
一、流行病学
儿童细菌性脑膜炎的发生与年龄相关，多发生在5岁以内，尤其是婴幼儿 [ 2 ]。2006—2009年，中国疾病预防控制中心牵头对我国4省近2 000万人的流行病学调查数据显示，人群总体发病率为（1.84~2.93）/100 000，5岁以下儿童发病率为（6.95~22.30）/100 000 [ 3 ]。美国疾病预防控制中心的调查数据亦显示，细菌性脑膜炎发病率随着年龄增长逐步降低，<2月龄为80.69/100 000；2~23月龄为6.91/100 000；2~10岁为0.56/100 000；11~17岁为0.43/100 000 [ 4 ]。细菌性脑膜炎发病的高危因素包括免疫缺陷或免疫功能抑制，外伤性或先天性解剖结构缺陷（如皮毛窦、脑脊液耳漏或鼻漏等），营养不良，未接种相关疫苗等。近期有呼吸道或邻近器官（耳道和鼻窦）的感染、脑膜炎高发地区旅行史、与细菌性脑膜炎密切接触者，患病概率增加 [ 5 ]。
二、病原学
三、临床表现和实验室检查
（一）临床表现
细菌性脑膜炎大多急性起病，临床上常出现感染中毒貌、颅内压增高症状和脑膜刺激征。可表现为发热、精神状态和意识改变、呕吐、颈项强直、惊厥发作和局灶性神经功能障碍 [ 20 ]；在严重颅内压增高时，可有血压升高、心动过缓和呼吸困难等；出现皮疹、淤斑和紫癜常提示脑膜炎奈瑟菌感染。婴幼儿细菌性脑膜炎临床表现缺乏特异性，可表现为低体温、惊厥、前囟饱满紧张、激惹、意识改变等，但头痛、呕吐、颈项强直等表现不典型，而且脑膜刺激征常缺失 [ 20 ]。需要强调的是，对于幼儿患者，不能因为没有典型的临床症状和（或）体征即排除细菌性脑膜炎的诊断，还需依赖脑脊液的检测。
细菌性脑膜炎患儿在有效抗菌药物治疗48~72 h后，体温不退或体温下降后再升高；或一般症状好转后又出现意识障碍、惊厥、前囟隆起、头围增大、颅压增高等症状，需警惕并发硬膜下积液、积脓、积血、脑积水可能；头颅磁共振成像（MRI）或CT增强见脑室管膜、脉络丛强化需考虑脑室管膜炎，确诊依靠脑室穿刺。
（二）实验室检查
(5)高通量测序能捕捉到常规检验方法难以发现的细菌以及其他少见病原体，可能成为一项重要的病原体辅助检测手段，但其阳性率、假阳性率和假阴性率仍有待大样本研究证实。
血培养对于确定细菌性脑膜炎致病菌和筛选敏感抗菌药物有重要意义。如果检查前使用了抗菌药物，总体阳性率可显著下降。
外周血白细胞计数增高、分类以多核细胞为主。C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）水平明显升高有助于区分细菌性与病毒性脑膜炎 [ 21 , 22 ]。
四、影像学检查
颅脑CT及MRI平扫+弥散及增强扫描有助于了解颅内病变情况，发现并发症；必要时进行鼻窦及颅底高分辨CT，脊髓MRI平扫增强扫描有助于明确是否合并其他基础疾病，如脑脊液鼻漏及耳漏、局部窦道、骨质破坏、中耳胆脂瘤、脊髓内胆脂瘤合并感染等。
五、诊断流程和鉴别诊断
对于临床怀疑细菌性脑膜炎患儿，按 图1 流程诊断评估。
细菌性脑膜炎并发症发生率高，包括硬膜下积液或积脓、听力障碍、脑积水、脑血管病变、抗利尿激素分泌异常综合征、脑室管膜炎和静脉窦血栓形成等。
细菌性脑膜炎主要和病毒性脑膜炎、隐球菌脑膜炎、结核性脑膜炎等颅内感染相鉴别；当患儿临床以抽搐和精神症状为主要改变时，还需要和自身免疫性脑炎、代谢性脑病相鉴别；当出现颅内多发病灶、肉芽肿样改变时，需要和中枢神经系统脱髓鞘疾病、肿瘤性疾病、寄生虫病等相鉴别；还需与无菌性脑膜炎鉴别。
六、疑似或确诊儿童社区获得性细菌性脑膜炎的治疗策略
（一）抗菌药物治疗
疑似细菌性脑膜炎时，建议入院后1 h内静脉应用足剂量、易透过血脑屏障、具有杀菌作用的抗菌药物。特别强调及时完成血和脑脊液培养；如果有任何原因使腰椎穿刺延迟，包括影像学检查，即使尚未明确诊断，在行血培养后，对疑似患儿也应立即开始经验性抗菌药物治疗。
抗菌药物的选择要从患儿年龄、细菌入颅途径、颅外感染灶、该地区脑膜炎常见细菌谱几个方面综合判断可能的致病细菌，并考虑这些社区获得细菌的耐药情况，作出合理选择，经验性治疗阶段可联合应用抗菌药物。考虑到我国肺炎链球菌常见，该菌脑膜炎型的青霉素和头孢菌素药敏折点高，脑膜炎型菌株对青霉素和三代头孢的耐药率高，建议将三代头孢菌素加万古霉素作为初始经验治疗方案。对头孢菌素过敏患儿，经验性治疗阶段需兼顾其他细菌，可选用美罗培南替代治疗。大肠埃希菌是婴儿期细菌性脑膜炎常见病原菌，耐药现象普遍，关于大肠埃希菌脑膜炎的经验性治疗，尚没有统一的意见。欧美指南推荐使用三代头孢或美罗培南，也有建议三代头孢联合使用氨基糖苷类抗菌药物 [ 17 , 23 , 24 , 25 ]。当考虑为高耐药性大肠埃希菌感染时，可选择三代头孢联合美罗培南作为初始治疗方案 [ 26 , 27 ]。一旦得到脑脊液革兰染色或培养结果，应根据病原体药敏结果结合经验治疗效果调整抗菌药物（ 表1 、 表2 ） [ 20 , 23 , 28 ]。
对所有细菌性脑膜炎患儿均应坚持足疗程的抗菌药物治疗，推荐疗程见 表1 。当致病菌不明确时，结合临床疗效建议至少治疗2周。足疗程治疗后效果不满意者，应分析原因，注意排查其他部位病灶及并发症，视情况决定是否延长抗菌药物疗程或调整治疗方案。
目前细菌性脑膜炎没有明确的停药指征，现有的停药建议大多基于临床经验。根据国内外研究现状结合我国实际情况建议，按标准疗程完成治疗并满足以下条件可停用抗菌药物：症状体征消失、体温正常1周以上，脑脊液压力、细胞数低于20个且均为单个核细胞、蛋白和糖正常，脑脊液培养阴性，没有神经系统并发症。有研究表明，标准抗菌药物疗程结束后脑脊液常规、生化检查轻度异常很常见，与预后和复发不成正比 [ 29 ]。因此，建议无并发症患者，如临床及其他实验室指标均达到停药指征，脑脊液蛋白仍高（常见于肺炎链球菌感染）但含量低于1 g/L [ 29 ]和（或）脑脊液糖仍低（常见于革兰阴性菌如大肠埃希菌感染）但含量高于2.0 mmol/L，可停药观察，仍需注意密切随访有无复发 [ 30 ]。
（二）对症支持治疗
对所有细菌性脑膜炎患儿均应密切监测生命体征，维持水电解质酸碱平衡，防治脓毒性休克、呼吸或循环衰竭。当出现惊厥发作应积极抗惊厥治疗。
控制脑水肿、颅高压可以显著减少患儿神经系统后遗症发生率和病死率 [ 31 ]，治疗目标是维持颅内压<20 mmHg的同时保证脑灌注压为50~60 mmHg。临床常用高渗性脱水剂，如20%甘露醇0.5~1.0 g/（kg·次）静脉注射（15 min以上），每4~6小时重复1次，使用时需要监测24 h出入水量、电解质、肾功能；可以联合利尿剂治疗。因脑积水导致颅高压时，必要时可以进行连续腰椎穿刺放液或请神经外科会诊进行手术干预。同时正确处理缺氧、水电解质紊乱、高碳酸血症、惊厥和脑疝危象。
根据细菌性脑膜炎的病原菌和病情严重程度决定是否早期应用糖皮质激素。早期糖皮质激素的应用可以降低听力减退或丧失的发生率，对b型流感嗜血杆菌脑膜炎有肯定疗效，对儿童肺炎链球菌脑膜炎可能有效 [ 32 ]，但并不能降低细菌性脑膜炎的总体病死率 [ 33 ]。由其他病原菌引起的脑膜炎、抗菌药物治疗后的脑膜炎、耐β内酰胺酶类抗菌药物的肺炎链球菌致细菌性脑膜炎及小于6周的患儿均不推荐常规使用糖皮质激素治疗。伴有液体复苏失败的脓毒性休克的脑膜炎，推荐使用激素。常用地塞米松，推荐剂量[0.15 mg/（kg·d），6 h 1次，2~4 d]，应在抗菌治疗开始前或同时使用，在开始抗菌治疗后4 h内仍可应用。糖皮质激素应用时机掌握不当、使用时间过长则弊大于利。值得注意的是，糖皮质激素使用过程中可能影响体温从而不利于病情判断；降低部分抗菌药物的血脑屏障通过率，不利于细菌的清除，故对接受万古霉素治疗的患儿需要监测临床转归和脑脊液改变，疗效不满意时，可以适当调整万古霉素剂量或加用利福平治疗；还可能引起其他并发症，如消化道出血等。
（三）神经系统并发症的处理
七、长期随访
神经系统并发症可发生在脑膜炎症状开始后的任何时间，包括治疗结束以后，建议进行长期随访。
出院前使用标准化筛查工具（如儿童心理行为发育预警征象筛查问卷、年龄与发育进程问卷中文版等）进行发育筛查，筛查阳性的儿童应接受发育行为评估（如Gesell发育诊断量表、韦氏智力测查量表等）。如发育评估异常，应进行康复训练并给予更密切的随访；如发育评估正常，则需进行发育监测和相应年龄的发育行为监测。
出院前建议复查耳声发射听力筛查（otoacoustic emissions,OAE），若患儿无听力减退或听力损失≤30 dB，建议在出院后1、3、6、12个月再次复查，避免迟发性感音神经性听力损伤；如听力减退>30 dB，需及时转诊耳鼻喉科进行相应诊断和治疗。
建议术后不同时间（24 h内、术后2周、术后3、6、12个月）及症状出现变化时进行头颅影像学（CT或MRI）检查，及时神经外科随访。
如出现癫痫、静脉窦血栓等其他并发症的患儿按相关诊断和治疗指南进行长期治疗及随访；比如，癫痫在神经科给予正规抗癫痫治疗并定期复查脑电图；静脉窦血栓在神经科给予正规抗凝治疗并定期复查头部MRI和磁共振静脉造影（magnetic resonance venogram，MRV）。
八、预防
推荐适龄儿童常规接种肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌疫苗，特别是有脑脊液漏、脾切除、低丙种球蛋白血症的患儿。
九、病情变化监测和治疗调整策略
适当的抗菌药物治疗48~72 h后，治疗有效表现为体温开始下降、感染中毒症状减轻。如果病情未好转，应考虑下列因素并及时进行相应的处理。
目前国内部分细菌性脑膜炎患儿在腰椎穿刺前已经接受过抗菌药物治疗，脑脊液改变可以不典型，病原学检查阴性。因此，尤其需要注意与其他病原菌所致的脑膜炎、脑炎或者自身免疫性脑炎、脱髓鞘脑病、代谢性脑病等相鉴别。
抗菌药物应用包括选药、剂量、使用频次等是否适当；是否使用了降低抗菌药物透过血脑屏障的药物，如糖皮质激素。
硬膜下积液或积脓是导致患儿治疗过程中体温控制不满意或者反复的常见原因；血管并发症（脑梗死、动脉或静脉窦血栓形成）、脑水肿、脑积水导致的颅内压升高是导致患儿意识障碍、偏瘫、抽搐甚至死亡的常见原因，治疗过程中应每天观察前囟张力、眼球运动，每周监测头围增长速率，必要时复查头颅CT或MRI平扫和增强检查，怀疑脑梗死或静脉血栓形成时，应做磁共振血管成像或MRV检查；细菌性脑膜炎并发脑梗死的患儿容易合并癫痫发作或非惊厥性电持续状态，治疗过程中出现抽搐或意识障碍时应常规进行视频脑电图监测。
病情迁延或反复发生细菌性脑膜炎者，尤其是年长儿，应注意是否存在免疫功能低下或缺陷、邻近器官慢性感染或蛛网膜下腔与外界存在异常通道（如脑脊液耳漏、鼻漏、皮肤窦道等），完善相关检查并请感染科、耳鼻喉科、神经外科等相关科室会诊，协助明确诊断、指导治疗。
在正规和足量抗菌药物治疗下，患儿临床症状未见改善，特别是病原菌不明、诊断不明确的患儿，或革兰阴性肠杆菌属脑膜炎，建议治疗48~72 h复查腰椎穿刺，如脑脊液仍为阳性，建议神经影像学检查。
应根据其临床表现，进行必要的检查以明确诊断。医护人员尤其需要重视手卫生，避免该类患儿二重感染。
儿童细菌性脑膜炎是一大类常见的儿童中枢神经系统感染性疾病，目前国内治疗存在较多问题，缺乏规范。本共识通过建立规范化诊断、治疗和随访流程，旨在提高我国儿童细菌性脑膜炎的诊治水平，最大程度地减少并发症，降低致残、致死率及复发率。由于国内缺乏多中心、大样本的细菌性脑膜炎的临床研究，且病原菌的检出率低，本共识采用的部分数据为国外研究报道，存在一定的局限性，有待进一步深入研究，特别是在病原学、抗菌药物耐药率和停药指征等方面，希望3~5年后制定更加符合中国国情的专家共识或指南。
中华医学会儿科学分会神经学组. 儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志,2019,57(8)：584-591.
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