中国医药创新促进会 政策研究中心
作者：张洋洋 助理研究员 zhangyy@phirda.com
2022年11月11日，阿斯利康宣布依库珠单抗正式在中国上市并在杭州开出首单销售，该药物4年前通过《临床急需境外新药审评审批工作程序》在NMPA附条件上市，也是目前在国内获批的唯一用于治疗成人与儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的药物。一款获批上市的进口新药，在4年以后才开始正式销售，其中折射出通过加速通道批准的罕见病药品在市场准入和支付端遇到的问题值得引起深思。对于罕见病领域而言，系统性的政策优化调整依然存在极大空间。自2018年《第一批罕见病目录》发布后，罕见病领域在中国受到广泛重视，投融资金额与药企研发管线逐年上涨，愈来愈多专注于罕见病的企业成立，北海康成在港交所的上市更是成为中国罕见病创新药领域发展的里程碑事件。然而，随着全球资本大潮逐渐褪去，国内政策不成熟的罕见病领域逐渐暴露出越来越多的问题。
我国已经将诊疗需求较强的罕见病纳入目录管理，对这121种疾病详细阐述了定义、病因和流行病学、临床检查、辅助检查、诊断、鉴别诊断和治疗。成立全国诊疗协作网，以充分发挥优质医疗资源带动作用，并且就此为基础在全国范围内开展医务人员培训，提高了临床医生对这121种罕见病的临床诊疗水平。
但是，目录内的罕见病数量有限，按照美国罕见病组织（NORD）官网信息，目前全球已知的罕见病超过7000种，对应患者数量超过3亿人；按照2021年发布的《中国罕见病定义报告2021》，中国罕见病数量超过1400种，对应患者超过2000万人，罕见病目录覆盖范围远小于实际需求。图 不同标准定义下的罕见疾病数量和对应患者数量
数据来源：沙利文《中国未来50年产业趋势洞察白皮书》、《中国罕见病定义报告2021》
对于目录外的一千多种罕见疾病来说，由于没有统一纳入诊疗协作网和直报系统，导致临床医生对这些疾病的知晓率难以提升、诊断方法难以进步，相应的流行病学数据就难以完善，进而影响到该类疾病纳入到罕见病目录中，形成一个“死循环”。
随着药品审评审批制度改革的不断深化，以及资本退出通道的开放，我国的创新环境得以改善，近来年创新成果不断涌现，近五年国产创新药上市数量超过70个，但其中罕见病领域创新药数量为零，相对于中国医药创新整体行业来说，罕见病创新领域发展严重滞后。
另一方面，近几年上市的罕见病新药均为进口药物，反映出我国罕见病患者的进口依赖现象突出，我国罕见病患者的权益无法通过国产药物来保障，尤其是在国际关系日益紧张的当下，此类问题尤其需要受到重视。表1 2018年目录公布后上市的30个罕见病新药
数据来源：《2022中国罕见病行业趋势观察报告》
众所周知创新药的研发具有高投入、高风险、长周期的属性，除此之外在罕见病领域还会面临更多的商业化风险。由于罕见病的特殊属性，面临患者数量少、确诊难度大等难题，导致罕见病创新药上市后面临更大的市场风险。
“双重”高风险导致罕见病的高价格难以避免，而我国医保强调的是“保基本”，追求的是更多的挤压价格“水分”以保障全体人民的药物可及。两相矛盾之下多种高值罕见病药物难以纳入医保，据不完全统计，目前仍有14种疾病的全部治疗药物未纳入医保，其中包括9种年治疗费用超50万的高值药，此类药的患者登记数量相对较少，市场开拓难度大，但同时也造成了患者“无药可用”的局面。表2 医保目录外年治疗费用超50万的药物统计
注：戈谢病 I 型人数根据其占所有戈谢病 90% 的比例估算。药品价格参考《中国罕见病医疗保障城市报告2020》及药企数据，且考虑企业的慈善赠药计划。依洛硫酸酯酶α的年治疗费用按成人平均体重15kg，儿童平均体重7.5kg计算，拉罗尼酶以平均体重40kg计算，艾度硫酸酯酶β按成人25kg，儿童7.5kg计算，伊米苷酶以平均体重40kg计算，阿糖苷酶α以平均体重25kg计算。司妥昔单抗以体重60kg计算。数据来源：《2022中国罕见病行业趋势观察报告》
二十大报告提出“推进健康中国建设”需要“深化医药卫生体制改革，促进医保、医疗、医药协同发展和治理”。罕见病产业的发展困境也不是孤立的政策问题所导致，促进罕见病产业发展，满足罕见病患者的临床需求需要系统化的政策优化和调整。中国是唯一一个对罕见病进行目录制管理的国家，但是罕见病本身的存在不以目录的制定为转移。目前对于目录内罕见病已经制定了多种政策优待，从疾病诊疗上建立罕见病诊疗协作网和直报系统，推进了目录内罕见病的患者登记工作；从审批审评方面，对罕见病创新药设立优先审评通道；从药品支付方面，目录内罕见病药品享有多个地方政府的城市普惠险等多层次医疗保障制度和多种慈善机构的救助制度。
对于目录外的罕见病，应当享有同等的政策优待，罕见病目录不应成为定义罕见病的手段，应当通过科学的方式从发病率和患病人数等角度对罕见病进行定义，同时可以选取部分临床急需的罕见疾病纳入目录，以合理配置资源。罕见病目录的纳入标准同样需要优化升级，目前纳入的四大标准中有两条为“有明确诊断方法”和“有治疗或干预手段、经济可负担或尚无有效治疗或干预手段、但已纳入国家科研专项”。这体现出当前的罕见病纳入标准对罕见病定义的局限性，重“疾病治疗”，轻“创新研发”，从新药研发的角度会形成一堵“无形的墙”，限制罕见病新领域的探索。
3罕见病患者的药物可及性提高需要“三药”政策协同优化面对当前罕见病药物进口依赖、支付困境、医疗机构准入受阻等难题，需要从医药、医保、医疗三个角度同时着手形成“三药联动”，以促进罕见病创新产业发展。
从医药角度，需要在当前的基础上进一步放开对临床试验人数限制并且开辟更多的加速通道，并且适当延长罕见病创新药的数据保护期和市场独占期，以激发医药企业对于该领域的研发积极性；从医保角度，罕见疾病患者理应与其他疾病患者享有相同的医保报销权利，建议医保对罕见病建立单独的支付体系，对罕见病药品由确定“药品价格”改为确定“支付标准”，其余交由市场竞争，这样可以在不对医保基金造成过度压力下将更多的罕见病药品纳入医保，同时这也为商业保险的发展留出空间；从医疗角度，对于加速批准的罕见病创新药，不能因为临床证据不足限制其在医疗机构的使用。建议对其取消药事会等制度，选取部分诊疗能力强的医院，以真实世界研究为手段，开放罕见病创新药的准入，提升患者用药可及性的同时，形成有力的临床证据以进一步确定和调整使用范围。关爱罕见病患者是全社会的责任，弱势群体能否得到充分的保障也是现代社会成熟的标志，每一个小群体都不应该被放弃。
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