Cell Metab：代谢组+转录组揭示机体运动的奥秘

    是的运动它来了，它带着科学光辉走来了——运动和健康一直是人们关注的话题，运动被认为是提升体质的重要手段，科学有效的运动锻炼不仅能降低多种疾病风险，也是提高机体代谢效率、参与生物钟调节的重要因素。但如何运动也是一门学问，除常见的运动量、持续时间、运动类型等研究点外，小帕觉得运动的时机似乎也是其中不可忽略的因素，并且已经掌握了证据。

    值此新春佳节…即将到来之际，小帕特地为大家带来一篇清爽解腻的文章，多组学研究带您了解科学锻炼的时机。有道是乘风破浪会有时，科学锻炼配饮食。

文章题目

Time of Exercise Specifies the Impact on Muscle Metabolic Pathways and Systemic Energy Homeostasis

发表期刊

Cell Metabolism

（IF=21.567）

发表时间：2019.7

研究背景

    生物节律是影响机体物质和能量代谢的重要因素，而此前研究结果表明运动同样也能影响骨骼肌代谢和全身能量稳态，运动被广泛的认为能通过重塑机体代谢通路从而对健康产生有益影响，但关于运动与生物钟关联对代谢及能量影响的内在机理还没有被揭示。小鼠作息与人类不同，文章以小鼠的作息规律为参考，将运动时间划分为活跃期（时间为人类活动的晚上）和休息期（时间为人类活动的早上），研究不同时间节点运动后小鼠转录和代谢的变化情况。

研究结果

1. 一天内运动的不同时机引起的转录组变化不同

    文章将小鼠分为四组（图1A/B）：对照组（sedentary control，Sed）、运动组（exercise，Exe）分别在休息时段早期运动（ZT3）和活跃时段早期运动组（ZT15）。于运动后0、4、8、12、16、20小时，处死小鼠收集组织样本进行组学检测。    结果表明在休息时段运动（ZT3），488个基因（54%）仅在运动组（Exe）小鼠中有节律性，而活跃时段运动组（ZT15）608个基因（47%）仅在在运动组（Exe）小鼠中有节律性；其中，休息时段运动组和活跃时段运动组转录本随具体时间点的不同，运动后引起转录本分布情况也不同（图1C-H）。GO分析表明，活跃时段运动时，Exe组小鼠的炎症相关信号途径如HIF1α路径特异性富集，且具有HIF1靶点的基因被富集；但在休息时段运动的Sed小鼠中，HIF1和HIF2a却特异性表达。提示缺氧诱导的转录调控对运动的响应依赖于一天的时间节律（图1J/K）。为了揭示运动时间对转录组的不同影响，文章比较了在不同运动时期进行运动前后不再节律性表达、获得节律性表达、保持节律性或保持无节律的转录本的比例（图1L），结果充分显示运动对骨骼肌转录表达的时间依赖性。图12. 代谢组结果表明代谢变化同样具有时间依赖性    肌肉样本代谢组检测出672种物质，其中已知化合物580种，未知化合物92种。    在休息期运动组，总共有330个代谢产物发生变化，其中96个（29%）和70个（21%）代谢产物分别是Sed和Exe小鼠独有的，而164个（50%）代谢物变化与运动无关。而活跃期运动组的248种节律性代谢产物中，Sed和Exe小鼠分别发现80种（32%）和74种（30%）)的节律性代谢产物，而94种（38%）代谢产物为两组小鼠共有。且代谢物变化规律显示，无论哪个时期，运动均能放大小鼠骨骼肌代谢物变化（图2A-E）。图2    文章进一步研究了不同类型代谢物与时间分布关联性。从休息期和活跃期Sed动物中，早期都有一个涉及脂质代谢的高强度代谢产物峰值；虽然休息期运动不会改变脂质代谢产物高峰的时间，但会诱导脂质出现新峰值；而休息早期的运动也诱导氨基酸在运动后立即达到峰值，碳水化合物在运动停止12小时后的ZT16达到峰值。相比之下，在活跃期的运动并不会显著影响氨基酸代谢，主要影响碳水化合物的峰值产生时间。Sed和Exe小鼠在休息期和活动期组中常见的节律性代谢产物大多与脂质代谢有关，与氨基酸代谢也存在一定关联（图2H）。这些结果表明，骨骼肌在运动期间或运动后的能量利用随一天的时间不同而不同。与转录组结果类似，代谢组节律产物占比分布情况（图2 J）显示出代谢产物的变化与每日节律存在的关联。3. 代谢组结合转录组分析提示不同时期运动相关的代谢调控酶与代谢产物变化    不同组间转录组及代谢组差异变化在趋势上表现出一定的相似性，根据一天中不同时间产生不同变化。转录组结果显示线粒体呼吸功能相关基因在活跃期运动后显著富集；而休息期运动后，参与炎症反应和凋亡信号通路的基因显著富集，血小板源性生长因子（PDGF）信号通路和糖酵解通路在运动激活期特异性上调的转录本中高度富集。代谢产物中脂类和氨基酸的富集程度更高，而碳水化合物的富集程度则不显著。相比之下，活跃期运动后涉及碳水化合物代谢的物质下调更为显著。休息期运动独有的下调代谢产物几乎都是脂质代谢产物（图3）。图3    通过转录组和代谢组的联合分析，活跃期运动的酶编码转录物和代谢产物的上调或下调结果如图4，结果表明，在活跃期运动后，骨骼肌依赖糖酵解途径产生乙酰辅酶A，以供线粒体TCA循环中氧化，产生能量。此外，活动早期的运动可能需要多种能量来源，包括骨骼肌中的碳水化合物、脂类、氨基酸和酮。    后续文章通过已发表的CHIP数据集和本研究数据比对，发现在骨骼肌运动过程中，HIF1α通路在节律相关的能量调节与代谢中的重要作用。图4

结论

    文章利用转录组学和代谢组学方法，确定了小鼠在休息期或活跃期早期运动后机体内不同生理代谢反应。其中，糖酵解激活是在活跃阶段运动后特有的。在分子水平上，HIF1α是缺氧时糖酵解的中枢调节因子，在运动时以时间依赖性的方式选择性激活，导致碳水化合物耗竭、替代能源反应的激活以及系统性的对于能量消耗方式的适应。结果提示，一天中的不同时间是放大运动对骨骼肌代谢途径和系统能量稳态的有益影响的关键因素。

参考文献

Shogo Sato. et al. Time of Exercise Specifies the Impact on Muscle Metabolic Pathways and Systemic Energy Homeostasis[J]. Cell Metabolism. 2019.

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