【First-in-class药设系列】针对晚期实体瘤的AKT变构抑制剂TAS-117临床研究进展

PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞增殖、细胞周期、凋亡和肿瘤细胞代谢中发挥着重要作用。此信号通路失调与多种肿瘤发生相关。因此使用靶向药物抑制PI3K/AKT/mTOR通路，可能有利于含此通路相关基因突变的临床患者治疗。

    在过去几年中，有四十多个创新的靶向PI3K/AKT/mTOR通路的化合物出现。然而只有少数药物通过了FDA批准，如mTOR抑制剂(temsirolimus and everolimus)和PI3K抑制剂(idelalisib, PI3K-δ特异抑制剂; copanlisib, 主要对PI3K-α和PI3K-δ有活性的PI3K 抑制剂; alpelisib, PI3K-α特异抑制剂)。尽管获得FDA批准，temsirolimus和everolimus等mTOR变构抑制剂作单一治疗时，其客观缓解率较低。除copanlisib外，PI3K泛抑制剂由于其广谱分子活性，表现出难以耐受的毒性。其他药物因疗效差、毒性高或缺乏可靠的预测生物标志物而失败。

    一些使用细胞系和异种移植瘤的临床前研究表明，靶向下游Akt通路可减少多种肿瘤细胞系的细胞增殖。Akt激活导致上游调控子的异常，包括（1）受体酪氨酸激酶的上游激活或基因扩增，（2）编码PI3K p110α催化亚基的PI3K催化亚基α(PIK3CA)基因扩增或突变，（3）负调控PI3K通路的肿瘤抑癌基因PTEN的基因沉默。

    TAS-117是一种强效且有选择性的口服Akt变构抑制剂，对三种亚型(Akt1, 2，和3)都表现出高亲和性。其在体外有效抑制乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌和卵巢癌细胞增殖。此外，含有Akt2和HER2基因扩增、PI3K突变和PTEN缺失的肿瘤细胞系对TAS-117更敏感。在裸鼠的异种移植瘤模型中，每日给药TAS-117展现出显著的剂量依赖的抗肿瘤效应。TAS-117的临床一期研究中，有60例可评估的晚期实体肿瘤患者显示出有希望的客观缓解，尤其是卵巢癌患者。此外，TAS-117在所有癌症类型的患者中都显示出其安全性。由于斑状丘疹的剂量限制毒性，推荐的2期剂量(RP2Ds)为胃肠道(GI)肿瘤患者每日16mg，非胃肠道肿瘤患者单日24 mg，4天服用/3天停用。由此，作为K-BASKET试验的一部分，研究者在PI3K/Akt基因异常的晚期实体肿瘤患者中开展了TAS-117的II期临床研究。

    在2017年11月21日至2019年6月27日期间，共有13位存在PI3K/AKT基因异常的晚期实体瘤患者被筛选进入此临床研究。其中8例患者非胃肠肿瘤（GI）(乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌)，5例GI(结肠癌、直肠癌、胃癌和胆囊癌)。10例患者在≥4线治疗后接受TAS-117治疗。12例患者含PIK3催化亚基α (PIK3CA)突变（E542K、E545A、E545K、H1047R和Q546K）;其中一个含有Akt1^E17K突变。

平均治疗时间为1.4个月，平均治疗周期为2轮。

其抗肿瘤疗效评价如下，总缓解率（ORR）为8%，疾病控制率（DCR）为23%；平均无进展生存期(PFS)和总生存期(OS) 分别为1.4个月和4.8个月。

    11位患者（85%）产生了≥1级治疗相关的不良反应，包括高血糖（n=4, 36%）,皮疹（n=4, 36%），厌食症（n=4, 36%），恶心（n=2, 15%）和腹泻（n=2, 15%）。3-4级治疗带来的不良反应有厌食症（3级，8%）和高血糖症（3级，8%；4级，8%）。

    对比TAS-117的临床I期结果，62位晚期实体瘤患者中有20位卵巢透明细胞癌，其中5位（25%）患者的肿瘤缩小了30%以上，3位（15%）的患者有着持续疗效。相似地，此二期研究中，四分之一的卵巢癌患者表现出部分缓解，但是缓解并不持久，在18周后又出现了疾病进展。总体来看，短暂的无进展生存期（PFS）和无意义的无进展生存期比率反映了TAS-117作为单一给药治疗方式时只有微弱的作用。独立数据监测委员会建议尽早终止这项研究，并开发未来的联合疗法作为更早期的治疗方案，其原因主要有以下两点：（1）对标准治疗无效的不同癌症类型的重度治疗患者对TAS-117缺乏持久的反应，(2)PI3K/Akt基因异变的发生频率低。

    TAS-117的疗效低可能由以下几个因素导致。（1）单独抑制Akt不足以靶向PI3K/Akt/mTOR通路，因为此存在着复杂变化；（2）目前还没有标准化的、可靠的预测生物标志物，用来选择可以接受靶向PI3K/Akt/mTOR通路药物治疗的患者；（3）肿瘤类型根据致瘤依赖程度不同，对以PI3K/Akt/mTOR通路为靶点的药物，反应持续时间和深度有所不同。

    综上，Akt变构抑制剂TAS-117在多种晚期实体瘤患者中显示出有限的抗肿瘤活性和可控的毒性。在卵巢癌(PIK3CA E545K突变)和乳腺癌(PIK3CA H1047R和Akt1 E17K突变)患者中观察到其临床疗效。通过联合化疗、靶向治疗和免疫治疗，将TAS-117纳入靶向PIK3CA E545K、H1047R和Akt1 E17K突变的乳腺癌和卵巢癌患者的早期治疗线，可以克服TAS-117的新生耐药性。

参考文献

1. Lee, J.B., Jung, M., Beom, S.H. et al. Phase 2 study of TAS-117, an allosteric akt inhibitor in advanced solid tumors harboring phosphatidylinositol 3-kinase/v-akt murine thymoma viral oncogene homolog gene mutations. Invest New Drugs (2021). https://doi.org/10.1007/s10637-021-01085-7

2. Liu P, Cheng H, Roberts TM, Zhao JJ. Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov  (2009) 8:627–644.

3. Hennessy BT, Smith DL, Ram PT, Lu Y, Mills GB Exploiting the PI3K/AKT pathway for cancer drug discovery. Nat

Rev Drug Discov (2005) 4:988–1004.

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