基因，你就不能好好进化吗？

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作者：Cohen  熙祎

审稿：苏云菌

编辑：夏獭

遗传学研究使得我们对于基因所起的作用有了深刻的认识，但现在我们并不满足于此。随着大量的人类基因组数据和新的研究资源的出现，使得人类探究基因如何进化开始成为可能。我们已经找到一些“使我们人类之所以为人类”的基因，发现了数百万年前的DNA复制错误在现在的人脑神经连接中起到了怎样关键的作用，进而导致我们人类拥有更强的计算能力；研究人员开始寻找精神疾病的DNA变化和使其产生和发展的社会条件、环境因素之间的联系）；一些团队也开始将尼安德特人的基因序列与我们的序列进行对比，以帮助我们更好地推断出这些精神疾病以及智人的认知能力是如何进化出来的。

图1.到底是什么让我们成为人类？我们已经开始有了基因上的研究证据，如FOXP2、SRGAP2等。（图片来自纪录片BBC的What Makes Us Human，有兴趣可以去看看https://www.bilibili.com/video/av9828757/）

最近由芝加哥大学的遗传学家Barbara Stranger领导的一项研究，研究了数十万人的基因组，研究确认了过去2000多年的许多进化选择信号，这些进化选择信号（或变异）在以前的许多研究中都被仔细解释过了^[1]。他们使用了一种单态密度分数（SDS）的方法，该方法使用来自当代样品中的全基因组序列数据来推断在单核苷酸多态性（SNP）处的近期等位基因频率发生的变化。SNP指基因组上单个核苷酸的变异形成的遗传标记。因为先前样本的基因数据很难得到，而基因组中的很多基因进化发生的先后是有痕迹的，较近的选择会使祖先族谱采样的单体型基因发生扭曲（一个单体型基因就是一组能够作为整体被遗传的基因），导致选择偏好的有利等位基因有较短的末端分支。因此，携带有利等位基因的单体型往往携带较少的单态突变。将这种方法应用于数据库中，能展现近2000年间英国人的祖先的等位基因频率变化。

结果发现了：主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）的自然选择信号。MHC蛋白主要功能是绑定由（外在）病原体衍生的肽链，在细胞表面显示出病原体，以便于T-细胞的识别并执行一系列免疫功能，而体内的细胞能识别自身细胞的蛋白质，就好比是一种体内的签证，没有的话，也会免疫系统被清除。不同的人身上的MHC 有明显的不同，所以MHC能够向免疫系统“报告”身体里面是否有“外敌入侵”，更强大的免疫系统能使人类的祖先抵抗更多疾病，但过于活跃的免疫系统也被认为参与了许多精神障碍疾病（如抑郁症）的形成^[3].

还有乳糖酶的选择信号。乳糖耐受突变使人类得以消化奶类，这一较为年轻的突变大约出现在1万年前的土耳其，这一突变在欧洲传播得较为广泛，因为中东人驯化了山羊和奶牛，并且把山羊和奶牛带到欧洲，长期饮用乳品选择出了这一优势基因突变，使很多欧洲成人也能合成乳糖酶分解酵素，但亚洲和非洲人中，拥有这一突变的人并不多，大部分人群继续呈现对乳糖的不耐受。同时，还发现了有利于蓝眼睛进化的选择信号，这与以前的遗传学研究是一致的。Hans Eiberg认为一种叫作OCA2的基因产生了突变，使得这些人的眼球就从棕色变成了蓝色，但这次基因突变并没有使OCA2的功能全部丧失，只是让该基因负责合成的黑色素蛋白减少，从而使人的眼球颜色从棕色“稀释”成了蓝色^[2]。另有研究报导了蓝眼睛和酒精依赖之间的关系，在与酒精依赖相关的GABA受体基因簇和瞳孔颜色基因OCA2/HERC2之间，以及在与酒精依赖相关的GRM5和合成色素沉着相关蛋白的TYR之间，可能存在着连锁不平衡（linkage disequilibrium）现象。

图2. 连锁不平衡是指在某一群体中，不同的染色体位置上某两个基因同时遗传的频率明显高于预期的随机频率的现象。不同基因位置上的某些等位基因经常连锁在一起遗传，而连锁的基因并非按照完全随机的方式组成单体型，这些基因总是较多一起出现，致使某些单体型在群体中呈现较高的频率，从而引起连锁不平衡。

自私基因，与某些单体型在群体中呈现出较高的频率的现象类似，近期，科学家在裂解酵母时发现违背孟德尔定律的自私基因。有孟德尔定律可知，二倍体中相同位置的等位基因会以1:1的比例进入单倍体的配子中，有些自私基因会在杂合二倍体形成过程中选择性地进入卵细胞中来扭曲基因分离比。在实验中，发现有两个区域的等位基因的频率显著低于50%，经过进一步的基因组学和遗传学分析，发现分别位于这两个区域的wtf基因家族的cw9和cw27基因就是自私基因。在另一组实验中，这两个基因甚至还可以在不同的背景下和不同的基因组位置上起作用，甚至还可以互相伤害。

精神疾病一般对人类是不利的，但进化为什么并没有将它们在遗传机制上淘汰呢？研究已经开始揭露自然选择过程中精神疾病基因所起的作用，或许会为我们带来新的看法。许多精神障碍是多基因型的：它们可能涉及成百上千的基因和DNA突变，所以要跟踪如此多的基因区域如何发生进化是很困难的，并且这样的研究需要大量的基因组数据集。加拿大进化生物学家Bernard Crespi表示，精神分裂症的许多症状，如幻听和言语混乱等，其实涉及到与语言密切相关的一些脑区。他说，在原始人的进化过程中，语言能力得以发展是在权衡了一些微小的但不可避免的风险后的结果，风险就是当涉及语言的基因发生故障时, 会导致少数群体的精神分裂症。同时，解开基因和环境的关系将很困难，因为过去未知的环境条件可能已经选择了对当时有利的特征，但这些特征在今天却是不利的。

另一个由耶鲁大学人类遗传学家Renato Polimanti领导的研究小组则试图理清环境因素、精神疾病与行为特征之间的联系。他和他的同事们收集了欧洲23个地点的2455份DNA样本，并量化了每个人精神疾病（如自闭症）和人格特征（如外向性）的整体遗传风险。那么，他们是否得出了这些特征与某些环境因素（如降雨量，冬季气温或传染病的发生率）之间的联系呢？能够发现一些对人类特征进行选择的一些因素吗?他们发现，生活在欧洲一些冬季较冷地区的人们，在基因上更容易出现精神分裂症。Polimanti表明，帮助人们适应寒冷的基因，在基因组中如果离促进精神分裂症的基因片段较近，则后者可能在不经意间在进化过程中“搭顺风车”，这是把环境因素与精神疾病相关的多基因变异联系起来的一次很好的尝试。

图3. 基因连锁互换。生殖细胞形成过程中，位于同一染色体上的基因是连锁在一起，作为一个单位进行传递，称为连锁律。在生殖细胞形成时，一对同源染色体上的不同对等位基因之间可以发生交换，称为互换律。连锁和互换是生物界的普遍现象，也是造成生物多样性的重要原因之一。一般而言，两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，即交换率越高；反之，相距越近，交换率越低。因此，交换率可用来反映同一染色体上两个基因之间的相对距离。

另一些研究人员则从另外的角度探索精神疾病的进化：研究尼安德特人（早期智人）和现代人类的基因活动之间存在的差异。在由Capra和Laura Colbran带领下，该团队使用人类基因组数据库寻找DNA标记，这些标记能向我们表明基因在体内各种不同组织中是怎样受到不同调节的。然后他们寻找尼安德特人基因组中对应的DNA标记， 研究小组发现：与神经发育相关的基因在尼安德特人与人类中的调节方式是不同的。虽然一些基因的DNA序列（如与语言相关的FOXP2）在人类和尼安德特人几乎是一样的，但人类大脑可能产生了更多的相关蛋白，导致了我们语言能力的提升^[4]。这些研究最终或许会使我们对尼安德特人的大脑如何运作有更好地了解，如果他们的大脑与人类的相似，那么他们是否也有可能遭遇类似的精神疾病呢？现在研究精神疾病如何进化尚早，但使用庞大的人类基因组数据库是一个令人兴奋的进步， Capra和他的同事使用数据库来研究尼安德特人和人类之间的基因差异区域，并进一步寻找这些基因表达方式的差异。

2012年Cell上发表的两项研究显示了发生在数百万年前的DNA复制错误可能在人脑复杂性连接进化中起到了关键作用。在其他的哺乳动物由于错误突变产生的新基因，可能为人类的大脑创造更多的神经连接，导致更强的计算能力。复制DNA的酶有时会将额外的基因拷贝到染色体中，科学家估计，这样的基因拷贝占人类基因组的5％左右。然而，基因复制是非常难以研究的。因为新基因与祖先基因仅有一点点不同，使得它们经常被忽视，把它们当成一种处理了^[5][6]。

遗传学家Evan Eichler是论文的主要作者之一。他和他的同事们调查了人类发现的SRGAP2的四份拷贝，SRGAP2在人类进化过程发生过3次重复事件，在340万年前SRGAP2发生第一次重复形成了SRGAP2B.随后在240万年前SRGAP2B又发生重复形成了SRGAP2C．最近一次重复发生在100万年之前，SRGAP2B通过部分片段的重复形成截短型的SRGAP2D。在他们的新论文中，他们报道了SRGAP2的三个拷贝版本沿着原始的祖先基因坐落于于1号染色体上，但它们不是精确的拷贝。所有拷贝体都缺少该祖先基因的一小部分，其中一个副本SRGAP2C似乎编码一种工作蛋白。Eichler说：“在人类基因组测序并宣布完成十年后，我们仍然在新的地方发现了对人类大脑功能和进化非常重要的新基因。”根据Eichler研究小组的计算，SRGAP2C大约出现在240万年以前，大约是从小头骨的南方古猿开始进化成大脑袋的智人的时候，也是化石记录中石器工具开始出现的时候。

根据发表的第二篇论文发现：SRGAP2C的出现可能帮助我们祖先增大他们的脑容量，这可能是由基因组中其他未知的变化所造成的。出人意料的是，Polleux的团队发现，SRGAP2C蛋白能阻断其祖先蛋白的作用，从而使祖先SRGAP2基因被“敲除”了。研究小组随后在发育小鼠的神经元中表达了人源的SRGAP2C，并没有引起小鼠大脑的明显增大，但它们的神经元中出现了更密集排列的细胞结构——树突棘——能促成与邻近神经元的连接。Polleux说：“如果你增加了神经元连接的总数，可能就会增加这个网络处理信息的能力，就像增加计算机CPU的数量一样。在小鼠中，该基因还能加快发育过程中神经元的迁移速度。Polleux推测这种特点也可能帮助人类祖先日益增大的脑中更好地进行远距传输，但树突棘的增加与真正计算能力的增强其实还有许多层次的障碍需要跨越。

图4. 与正常发育小鼠神经元相比，表达SRGAP2C小鼠的神经元中的树突棘更密集。

丹佛大学的进化遗传学家James Sikela补充说，“SRGAP2拷贝体可能只是人类大脑众多变化基因中的一个。所以我们在强调某个基因对脑进化的作用时，一定要谨慎”。我们已经开始探索什么可能是使我们人类之所以成为人类的原因，同时基因在进化中到底怎样起作用，它又是如何在特定环境与条件中被进化所塑造的？它又是如何利用毫不相关的突变来达成适应环境的目的的？在多种适应诉求下又是怎样权衡利弊的？显然，这一系列的问题都等待我们去探索，还有很长的路要走。

【参考文献】

[1].Field, Y. et al. Science 354, 760–764 (2016)

[2].Eiberg,H.,Troelsen,J.,Nielsen,M.etal.HumGenet(2008)123:177.https://doi.org/10.1007/s00439-007-0460-x

[3].Dantzer, R., O'Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, Nature Rev. Neurosci. 9, 46–56 (2008)

[4].Krause, J., et al. Curr Biol. 17, doi:10.1016/j.cub.2007.10.008 (2007).

[5].Dennis, M. Y. et al. Cell http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.033 (2012)

[6].Charrier, C. et al. Cell http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.034 (2012).

 

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