【人物与科研】大连理工大学宋汪泽副教授课题组：过渡金属催化环加成反应合成全取代三氮唑类化合物

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导语

通过“点击化学”反应合成的1,2,3-三氮唑类化合物是非常重要的连接模块，在材料化学、生物化学和高分子化学等领域中被广泛应用于连接各种功能化的分子片段。尽管Sharpless和Meldal课题组独立发展了铜催化“叠氮-端炔”环加成反应（CuAAC）合成1,4-二取代的三氮唑类化合物；Fokin和Jia课题组联合发展了钌催化“叠氮-端炔”环加成反应（RuAAC）合成1,5-二取代的三氮唑类化合物，但这些反应都局限于用端炔作为反应物，生成二取代的三氮唑类化合物。而4号位或5号位官能团化的全取代三氮唑类化合物广泛存在于天然产物及药物分子中，发挥着独特且完全不同的生理作用。“叠氮-内炔”环加成反应是快速高效地直接构建全取代1,2,3-三氮唑类化合物的重要方法。但是内炔有反应活性过低、反应的化学选择性和区域选择性差等缺点。近日，大连理工大学宋汪泽副教授课题组发展了两类新型过渡金属催化的“叠氮-内炔”环加成反应，在温和及水氧兼容的条件下，通过导向基团、控制反应顺序等策略，高化学选择性和区域选择性地合成了一系列4号位或5号位官能团化的全取代三氮唑类化合物。相关研究成果发表于Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02794)。

宋汪泽个人简介

宋汪泽，2008年本科毕业于南开大学，2011年硕士毕业于浙江大学，2011年至2016年在美国威斯康星大学麦迪逊分校获得博士学位。2016年被大连理工大学聘为副教授，主要从事过渡金属催化的环加成反应与糖的选择性合成等领域的研究。目前课题组有博士生1名，硕士生4名。研究成果相继发表在Org. Lett., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem.等国际知名期刊上。

前沿科研成果

过渡金属催化环加成反应合成

全取代三氮唑类化合物

通过一价铱与酰胺键的配位作用，铱催化“叠氮-内炔”环加成反应（IrAAC）的区域选择性得到了完全的控制，作者进而快速构建出5-酰胺基全取代三氮唑类化合物的母核结构。该反应具有产率高、区域选择性好、水氧兼容性好等优点，被应用于生物正交反应中，可以很好地兼容体内体外等各种生物环境（图1）。

图1. IrAAC反应在生物正交条件下的应用

（来源：Org. Lett. 2017, 19, 6200）

通过一价铑与硫原子的配位作用，铑催化“叠氮-硫代内炔”环加成反应（RhAAC）的区域选择性得到了完全的控制，作者进一步快速构建出5-巯基或5-三氟甲硫基全取代三氮唑类化合物的母核结构(Adv. Synth. Catal. DOI: 10.1002/adsc.201801216)。一价铑有很强的π酸性，可以活化多种内炔烃参与环加成反应，由此作者发展出铑催化“叠氮-膦酰基内炔”环加成反应合成4-膦酰基全取代三氮唑类化合物（Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2429），该研究被选为封面文章。

在铑催化“叠氮-硫代内炔”环加成反应的研究基础上，作者设计出新颖的氧化-环加成串联反应，通过调整氧化反应与环加成反应的顺序，改变了硫原子的氧化态。而硫原子的氧化态被证明可以用于控制RhAAC反应的区域选择性，从而制备出单一的4-磺酰基全取代三氮唑类化合物或5-磺酰基全取代三氮唑类化合物（图2）。

图2. RhAAC反应合成全取代三氮唑类化合物

（来源：Org. Lett. 2018, 20, 6705）

作者通过进一步研究发现，由于端炔和内炔的反应活性不同，传统的CuAAC反应与新发展的RhAAC反应可以进行正交反应，且互不影响。作者使用m-CPBA对硫代三氮唑中间体1s进行氧化，可以得到5-磺酰基及5-亚磺酰基三氮唑类化合物4s和5s，但该反应条件有待于进一步优化以提高选择性（图3）。

图3. CuAAC-RhAAC的正交反应

（来源：Org. Lett. 2018, 20, 6705）

总结：宋汪泽课题组发展了两类新型过渡金属催化的“叠氮-内炔”环加成反应，在温和及水氧兼容的条件下，通过导向基团、控制反应顺序等策略，高化学选择性和区域选择性地合成了一系列4号位或5号位官能团化的全取代三氮唑类化合物。

上述研究工作得到了大连理工大学“星海骨干”培育计划、国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费的支持。

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