【人物与科研】中科院上海有机所沈其龙研究员课题组：氟烷硫基试剂的开发及其在18F化学中的应用

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导语

正电子发射计算机断层显像（Positron Emission Computed Tomography, PET）结合CT即为PET-CT显像。PET-CT是目前比较先进的功能分子影像技术之一。该技术在药物化学领域有着广泛的应用，其可以提供药物有关药代动力学等信息以及指导先导化合物的合成。该技术的核心是如何发展合适的放射性示踪剂。

目前，已有的示踪剂包括¹⁸F-FDG、¹⁸F-Alftide-RGD、¹¹C-乙酸、¹¹C-胆碱等。在这些示踪剂当中，¹⁸F标记的分子有着广泛的应用，主要由于¹⁸F有着较为合适的半衰期（t_½=109.7 min）。

因此，发展¹⁸F标记的含氟基团方法学对推动PET技术的发展有着重要的意义。近期，中国科学院上海有机化学研究所的沈其龙研究员课题组通过在氟烷硫基试剂上引入溴二氟甲硫基的方法，成功实现了一系列¹⁸F标记的芳环以及杂环的合成。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201813708）。

沈其龙研究员简介

沈其龙，中科院上海有机化学研究所“百人计划”研究员。1996年7月本科毕业于南京大学环境科学与工程系；1999年7月硕士毕业于上海有机化学研究所；2002年7月毕业于美国麻省大学达特茅斯分校，获理学硕士学位；2002年9月至2007年9月就读于美国耶鲁大学，获博士学位。2007年10月至2010年3月于美国伊利诺伊斯大学香槟分校化学系从事博士后研究；2010年4月回国后在中国科学院上海有机化学研究所工作。2016年获得国家杰出青年科学基金。先后发展了多个原创性亲电氟烷基试剂，其中多数已经商品化。已在Chem. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.等杂志发表文章二十余篇，被引用数超过2500次。

前沿科研成果

氟烷硫基试剂的开发及其在¹⁸F化学中的应用

上海有机所的沈其龙研究员课题组在亲电氟烷硫基试剂的开发上做出了一系列开创性的工作。课题组先后发展了多个高活性的亲电三氟甲硫基化试剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3457; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 53, 9316; J. Org. Chem. 2016, 81, 7486）；同时发展了首个亲电、亲核以及自由基类型的二氟甲硫基化试剂（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10547; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7648; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15807）；此外也合成了首个亲电一氟甲硫基化试剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 129, 11733）。通过这些氟烷硫基试剂，可以很方便地向分子中引入氟烷硫基。在前期工作的基础上，他们设想将该体系向氟卤烷硫基扩充，因为氟卤烷硫基是一种优良的¹⁸F-SCF₃前导基团。基于此，他们开创性地发展了首个亲电溴二氟甲硫基化试剂—溴二氟甲硫基次磺酸酯。

此前，¹⁸F标记的三氟甲硫基芳烃的合成已有两例报道。2015年，Gouverneur课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 9991）利用苯硫酚作为底物首先合成了溴二氟甲硫基芳烃，然后通过氟卤交换策略得到¹⁸F标记的目标化合物。2017年，Jubault课题组（Chem. Commun. 2017, 53, 5706）利用现场生成¹⁸F标记的氟仿（HCF₂¹⁸F）和芳基双硫化合物反应也能成功得到目标化合物。纵观这两种合成方法，都需要首先合成含硫底物，它们适用于简单小分子化合物，但是对于复杂的化合物，这些方法并不适用。因此，本研究的策略是利用课题组发展的亲电溴二氟甲硫基化试剂与易得的芳基硼试剂反应得到溴二氟甲硫基修饰的芳烃，其再通过氟卤交换策略得到¹⁸F标记的三氟甲硫基芳环。

图1. ¹⁸F标记的三氟甲硫基芳环的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者合成了溴二氟甲硫基次磺酸酯。合成路线如下：苄硫酚通过氢化钠拔氢后在低温下与二氟二溴反应24 h，反应以34%的收率得到溴二氟甲基苄硫酯，其再和氯气以及醇锂进行两步反应，即可以73%的收率得到试剂溴二氟甲硫基次磺酸酯。它是一种无色油状液体，常温下较为稳定。

图2. 溴二氟甲硫基次磺酸酯的合成路线

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者考察了溴二氟甲硫基次磺酸酯和芳基硼试剂的偶联反应。作者首先考察了该试剂和芳基硼酸的反应，在Cu(MeCN)₄PF₆作为催化剂的条件下，仅观察到了很少量的产物（收率<5%）。随后，作者发现在(DPPE)CuCl作为催化剂、叔丁醇钠作为碱的条件下，该反应可以几乎当量的收率得到偶联产物。随后，作者在最优的反应条件下对底物进行了拓展（图3）。结果表明，芳环上带有给电子和缺电子取代基（2a-v）的底物均能以较高的收率得到溴二氟甲硫基芳环。对于一些杂环化合物如苯并呋喃（2x）、苯并噻吩（2z）、吡啶（2c）、喹啉（2e）、嘧啶（2af）、吡唑（2ah-ai）等都能以较高的收率得到目标化合物。总而言之，该方法具有条件温和、底物兼容性广等优点。

图3. 底物拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了考察该方法学的实用性，作者选择了对一系列天然产物以及药物分子进行溴二氟甲硫基化修饰。通过实验研究作者发现，OLED材料分子（3b-c）、天然产物衍生物（3j-k）、天然产物香豆素（3d）、紫檀芪（3e）、维生素E（3h）能以中等至优异的收率得到产物。降脂药氯贝特（3f）、非诺贝特（3g）能以92%和96%的收率得到产物。治疗过敏性药物美克洛嗪（3l）也能以81%的收率得到溴二氟甲硫基修饰的产物。这些应用也为以后的药物开发提供了有力的手段。

图4. 反应的实用性研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在成功合成一系列溴二氟甲硫基修饰的芳环后，作者与英国牛津大学的Gouverneur课题组进行合作，利用该课题组发展的氟卤交换反应开展产物的¹⁸F标记研究。

在该条件下，作者顺利地实现了结构较为复杂的溴二氟甲硫基修饰的芳烃的¹⁸F标记，成功地得到了一系列¹⁸F-SCF₃芳烃以及杂环芳烃（图5）。对于常见的中性以及给电子芳烃（9d、9f、9g-h、9j），该反应的放化转化率较高（Rcc：47-86%）；对于缺电子芳烃（9i、9k），反应转化率略有降低；对于含氮原子杂环芳烃（9a、9c、9e），反应转化率明显降低。这些复杂化合物的¹⁸F标记也为该方法学的PET应用提供了可能。

图5. ¹⁸F-SCF₃芳烃以及杂环芳烃的制备

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步考察该溴二氟甲硫基化/¹⁸F-氟化方法学的实用性，作者随后尝试了对已有的三氟甲硫基药物分子进行¹⁸F标记。作者选用了一种用于治疗肥胖症的苯丙胺类药物Tiflorex。之前，多个课题组尝试该药物的¹⁸F标记实验均没能成功。通过该方法，作者成功实现了该药物的¹⁸F标记实验。主要实验过程如下：作者从商业可得的原料10出发，通过四步反应，以较高收率得到溴二氟甲硫基修饰的分子12；12随后依次经过氟卤交换以及还原胺化实验，以84%的转化率得到[¹⁸F]Tiflorex。反应总的转化率为41%。这也为进一步研究该类药物的药代动力学提供了重要手段。

图6. [¹⁸F]Tiflorex的合成路线

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

这一成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201813708）。该论文的第一作者是上海有机所的博士研究生吴江和赵群超，通讯作者是上海有机所的沈其龙研究员和英国牛津大学的Véronique Gouverneur教授。

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