【人物与科研】东北师范大学毕锡和教授课题组：使用三氟乙醛N-邻三氟甲基苯磺酰腙作为三氟甲基重氮甲烷的新前体及其应用研究

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导语

三氟甲基重氮甲烷（CF₃CHN₂）作为一类高活性的三氟甲基化试剂常被应用于环加成、X-H插入、偶联反应和同系化反应中。现有的方法只能通过在酸性条件下氧化三氟乙胺盐酸盐来获得CF₃CHN₂的气体或溶液。CF₃CHN₂自身具有爆炸性和毒性，导致它在使用过程中通常伴随着潜在的危险。尽管近年来研究人员发展了一些进步的操作方式，但是特殊反应装置的使用仍然是一种限制。因此，开发易于处理且能够在温和条件下原位缓慢产生CF₃CHN₂的新试剂仍是一个重要的挑战。近日，东北师范大学毕锡和教授课题组在CF₃CHN₂的新产生策略上取得突破性进展。课题组设计并合成了CF₃CHN₂的新前体——三氟乙醛N-邻三氟甲基苯磺酰腙（TFHZ-Tfs），其可以在碱性条件下缓慢释放CF₃CHN₂；并实现了TFHZ-Tfs参与的X-H的偕二氟烯基化反应、Doyle-Kirmse反应和环丙烷化反应。相关成果在线发表于Nature Communciations（Nat. Commun. 2019, 10, 284）。

图1. CF₃CHN₂参与的合成转化

（来源：Nat. Commun.）

毕锡和教授简介

毕锡和，东北师范大学化学学院教授。2008年开始独立的研究工作，研究领域为有机合成化学，侧重银催化有机化学研究。已在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun.等杂志发表论文七十余篇，与李朝军教授共同主编Wiley-VCH书籍一部“Silver Catalysis in Organic Synthesis”（2018）。毕锡和教授相继获得国家自然科学基金委“优秀青年科学基金”（2015）、入选16）以及英国皇家化学会会士（FRSC）（2018），并于2018年荣获吉林省科学技术奖自然科学一等奖（排名第一）。

前沿科研成果

使用三氟乙醛N-邻三氟甲基苯磺酰腙（TFHZ-Tfs）作为三氟甲基重氮甲烷的新前体及其应用研究

CF₃CHN₂是一类高活性的三氟甲基化试剂，在多种合成转化中具有重要应用。然而CF₃CHN₂单一的合成方法一直是其发展中的巨大障碍。CF₃CHN₂仅能通过酸性条件下氧化三氟乙胺盐酸盐来制备，产生条件极其受限。同时，人为操作高毒易爆的CF₃CHN₂气体或溶液也导致了其在使用过程中具有极大的安全隐患。本文使用TFHZ-Tfs作为CF₃CHN₂的新前体，其可以在碱性条件下缓慢释放CF₃CHN₂。作者将TFHZ-Tfs应用于多种X-H的偕二氟烯基化反应中，该反应为其他方法难以合成的杂原子取代的偕二氟烯烃化合物提供了一种新的合成策略。此外，高效的Doyle-Kirmse反应和环丙烷化反应同样证明了该新试剂的合成效能。

首先，作者使用对甲基苯硫酚1为模型底物对偕二氟烯基化反应进行了条件筛选（图2）。最优条件为：Fe[P2]（1 mol%）为催化剂，KOH水溶液（20 wt%）为碱，DCM（1 mL）为溶剂，十二烷基苯磺酸钠（SDBS, 30 mol%）为添加物，在40 ℃下，1和TFHZ-Tfs反应18小时可以80%的分离产率得到偕二氟烯基化产物2。

图2. 反应条件的优化

（来源：Nat. Commun.）

接下来，作者对硫酚的底物范围进行了研究（图3, Method A）。其中苯硫酚带有给电子和吸电子取代基时都具有非常好的产率（2-19）。芳环上邻位、间位或对位的取代基不会影响反应产率，并且大位阻的邻位双取代底物同样以高产率得到产物（20-21）。噻吩、呋喃和2-萘硫醇也可以顺利反应（22-24）。此外，苯硒酚也以良好的产率得到产物（25）。作者将产物9氧化为砜类化合物9'，并用单晶X射线衍射分析明确地证实了偕二氟烯基结构。

进一步，作者考察了其他的杂原子亲核试剂，首先是胺类化合物的偕二氟烯基化反应（图3, Method B）。作者在筛选了反应参数后确定了铜催化体系，最优反应条件为Cu(OTf)₂（20 mol％），叔丁醇锂（4.0当量）为碱，DCE:甲苯（3:1）为溶剂，40 ℃在氩气下反应。反应范围包括各种苯胺衍生物，其中芳环上含有卤素、氰基、酮、酯和蒽醌等取代基的底物都以中等至良好的产率得到产物（26-35）。此外，二苯甲酮亚胺也是可行的底物，反应以51％的产率获得产物（36）。但是仲胺的反应效率很低（37）。

接下来，作者研究了醇类化合物的偕二氟烯基化反应（图3, Method C）。苄基、烷基和杂芳基取代的醇都能以很好的产率得到产物。苄醇类化合物芳烃上取代基的位置对反应结果没有影响（38-47），二级和三级苄醇同样适用（48和49）。烷基醇（例如苯乙基和苯丙基取代的醇）和其他官能化醇（例如肉桂基、炔丙基和2-金刚烷基取代的醇）都能以中等至良好的产率得到产物（50-56）。与脂肪醇相反，酚类反应性差，4-联苯酚仅以20％的产率得到产物（57）。此外，作者研究了多种天然产物、药物和医药中间体的偕二氟烯基化反应，反应都能以中等至良好的产率得到产物（58-65）。

图3. TFHZ-Tfs在偕二氟烯基化反应中的应用

（来源：Nat. Commun.）

进一步，作者尝试了克级规模的合成（图4）。作者使用市售的FeTPPCl为催化剂并降低了用量，同样实现了与Fe[P2]相当的合成产率（47%）。在产物应用中作者发现9在铜催化下可以得到顺式单氟乙烯基硫化物66（67％），且目前没有其它有效的方法合成该类化合物。另外在NaH存在下，9与过量对甲氧基苯酚可以进行双脱氟反应。

图4. 克级实验和产物应用实验

（来源：Nat. Commun.）

为了研究该反应的反应机制，作者设计了对照实验（图5）。作者通过使用先前报道的方法制备了CF₃CHN₂的DCM溶液，并在标准条件下使用纯水替换了KOH水溶液，发现并不能得到偕二氟烯基化产物，反应仅能以61%的产率得到三氟乙基化产物。当使用KOH水溶液时反应能以48%的产率得到偕二氟烯基化产物。由此证明了碱在偕二氟烯基化反应中起到关键作用，它可以通过去质子化促进杂原子亲核试剂的反应，并可以促进反应中间体的β-F消除。此外，标准条件下2'和68不能转化为偕二氟烯基化产物，这证明了2'和68不是反应中间体。

图5. 对照实验

（来源：Nat. Commun.）

随后，作者提出了该反应的合理机制（图6）。首先在碱性条件下，TFHZ-Tfs原位产生CF₃CHN₂，其与金属催化剂反应形成卡宾中间体A；A被底物捕获得到叶立德B，B在碱性条件下进行去质子化后得到中间体C，其进行β-F消除得到偕二氟烯基化产物。

图6. 可能的反应机理

（来源：Nat. Commun.）

接下来，作者研究了TFHZ-Tfs在与烯丙基/炔丙基硫醚的Doyle-Kirmse反应中的适用性（图7）。在底物适用范围的研究中，作者发现含有给电子基和吸电子基的芳基硫醚都能以非常好的产率得到产物（69-83）。双取代的芳基硫醚、萘基和杂芳基烯丙基硫醚同样适用于该反应（84-86）。苄基、甲基和双烯丙基取代的烷基烯丙基硫醚也具有良好的耐受性（87-89）。烯丙基硫醚的R¹、R²和R³由不同取代基取代时，反应都有较高的转化率和非对映选择性（90-99）。此外，多种芳基、杂芳基、烷基以及内炔官能化的炔丙基硫醚都能以良好的产率得到目标产物（100-106）。

图7. TFHZ-Tfs在Doyle-Kirmse反应中的应用

（来源：Nat. Commun.）

最后，作者研究了TFHZ-Tfs在与烯烃的环丙烷化反应中的适用性（图8）。多种芳基、稠芳基和杂芳基官能化的苯乙烯衍生物都具有非常高的转化率和非对映选择性（107-115）。共轭双烯和共轭烯炔同样具有非常好的反应效率（116-118）。最后，1,1-二取代的烯烃同样具有良好的耐受性（119和120）。

图8. TFHZ-Tfs在环丙烷化反应中的应用

（来源：Nat. Commun.）

结语：东北师范大学毕锡和教授课题组开发了一种新的CF₃CHN₂前体——TFHZ-Tfs，其可以在碱性条件下以受控的方式产生CF₃CHN₂，避免了重氮化合物的过量累积。同时，TFHZ-Tfs在首次实现X-H键（X=S, N, O, Se）的偕二氟烯基化反应、Doyle-Kirmse反应和环丙烷化反应中都显示出了优异的性能，并提供了多种新颖化合物的高效合成方法。

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