【人物与科研】上海有机所桂敬汉课题组：“点到面手性转移”策略以及cyclocitrinols家族十个天然产物的统一式合成

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导语

桥环体系广泛存在于药物分子以及天然产物（如taxol，ingenol等）中，如何高效地构建桥环结构并精确地控制其平面手性仍然是合成化学领域的难点之一。天然产物cyclocitrinols是一类具有[4.4.1]A/B桥环骨架结构的甾体天然产物，高效构建该[4.4.1]桥环骨架是合成中最大的难点，目前为止只有两例已经完成的合成报道。近日，中科院上海有机所桂敬汉课题组报道了cyclocitrinols家族十个天然产物的统一式合成（unified synthesis），并在此基础上发展了一种“点到面手性转移（point-to-plannar chirality transfer）”的合成策略，从简单易得的稠环体系出发制备合成上具有挑战性的桥环体系。相关成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b00925）。

桂敬汉研究员课题组简介

桂敬汉课题组成立于2016年3月，隶属于中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学院重点实验室，主要研究领域为：1）具有重要生物活性的复杂甾体、萜类天然产物的高效合成；2）构建碳碳及碳杂原子键的新型实用合成方法学研究；3）活性天然产物构效关系的研究及药物先导化合物的开发。课题组目前有博士4名、硕士5名、研究助理3名。

桂敬汉研究员简介

桂敬汉，中科院上海有机化学研究所课题组长、博士生导师。2007年于安徽师范大学获得理学学士学位，导师：胡益民教授；2012年获得中科院上海有机化学研究所理学博士，导师：田伟生研究员；2012年至2013年于中科院上海有机化学研究所田伟生课题组任研究助理；2013年至2016年于美国Scripps研究所化学系从事博士后研究工作，导师：Phil S. Baran教授。2016年3月任中科院上海有机化学研究所“百人计划”研究员、课题组长、博士生导师。迄今为止，以第一作者或者通讯作者身份在Science, Nature, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际权威学术期刊发表多篇论文。先后获得中国科学院朱李月华优秀博士生奖学金（2012年），礼来亚洲优秀研究生论文奖二等奖（2012年），上海市青年科技启明星（2017年），Thieme Chemistry Journals Award（2019年）等奖项。

前沿科研成果

“点到面手性转移”策略以及cyclocitrinols家族10个天然产物的统一式合成

作为cyclocitrinols家族中第一个被分离鉴定的天然产物，cyclocitrinol（7）是由Gräfe等人从橘青霉（Penicillium citrinum）中分离得到的含有独特[4.4.1]桥环骨架的C25甾体天然产物。到目前为止，该家族中超过25种天然产物被分离鉴定，这些天然产物均具有cyclocitrinol的[4.4.1]A/B桥环骨架，只是侧链有所不同。临床研究表明，该家族天然产物在神经性疾病如修复脊椎损伤以及休克方面有着潜在的生物活性。该天然产物中双环[4.4.1]A/B环系结构对化学合成提出了相当大的挑战，目前仅有两例合成报道：南方科技大学李闯创课题组以维生素D2降解物为原料，通过分子内[5+2]环加成为关键反应完成了该分子的首次全合成；上海有机所桂敬汉课题组以廉价的孕烯醇酮为原料，利用仿生串联重排反应完成了cyclocitrinol的十步合成。近期，桂敬汉课题组继续完成了该家族其它天然产物（8-16）的合成（总计10-12步）。

图1. 天然产物Cyclocitrinols的结构

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在之前合成路线的基础上，作者从孕烯醇酮出发，以9步反应、克级规模制备了超过1.5 g的合成关键中间体42。随后便是天然产物右边侧链的引入：手性片段(R)-79的负离子对42的C20-羰基进行立体选择性加成、一锅脱除C3-乙酰基得到天然产物cyclocitrinol（7）；同样的方法，从(S)-79出发得到天然产物24-epi-cyclocitrinol（8）；天然产物cyclocitrinol（7）经MnO2氧化得到24-oxocyclocitrinol（9）；天然产物cyclocitrinol（7）在H2O/dioxane的体系中加热，发生区域选择性1,3-烯丙醇重排得到天然产物neocyclocitrinols A（12）和D（15）；同样地，天然产物24-epi-cyclocitrinol（8）在H2O/dioxane的体系中加热，发生区域选择性1,3-烯丙醇重排得到天然产物neocyclocitrinols B（13）和C（14）；此外，关键中间体42通过seleno-Mislow-Evans重排等三步反应可制备天然产物isoyclocitrinol A（10）和B（11）；最后，42通过C20-羰基的烯丙基加成、端烯选择性氧化断裂、醛基选择性还原制备了天然产物norcyclocitrinol A（16）。

图2. 十种cyclocitrinols天然产物的合成路线

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

桥环化合物由于本身的张力性质，因此其化学合成存在一定的难度。在合成天然产物cyclocitrinols的基础上，该课题组还发展了一种“点到面手性转移”策略用以制备具有桥头双键的[4.4.1]桥环分子：双烯化合物84通过两种不同的反应条件，高效、区域选择性地合成了非共轭三烯85或者共轭三烯86。底物中不同的取代基如芳基、炔基、烷基都可以很好的兼容，反应都可以顺利地发生，以中等到优秀的收率得到目标产物。此外，该方法还可以用于制备更大的桥环体系，如具有[5.4.1]桥环结构的分子。

图3. 通过“点到面手性转移”策略制备一系列具有[4.4.1]桥环骨架的分子

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上，作者完成了cyclocitrinols家族十个天然产物的统一式合成，并发展了一种“点到面手性转移”策略制备了一系列具有[4.4.1]桥环骨架的分子，体现了该方法在构建张力环系并控制平面手性的重要价值。

该研究工作得到了国家（青年项目）、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项（B类）项目等的资助。

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