【人物与科研】上海科技大学杨晓瑜课题组实现含β-吲哚手性季碳中心环戊酮的不对称合成

导语

吲哚骨架广泛存在于天然产物和药物化学分子中，现已经有超过一万种吲哚衍生物被确证具有生理活性，更有多种已经被应用于临床。手性吲哚衍生物的合成也一直是有机合成和药物化学中的一项重要课题，其中吲哚对β-取代环戊烯酮的不对称加成反应由于其反应内在较大空间位阻，依然是该领域的一个难点。近日，上海科技大学物质科学与技术学院杨晓瑜课题组通过手性磷酸催化实现了含有季碳手性中心的β-烷基-β-吲哚环戊酮以及β-烷基-β-吲哚环戊基酰胺的对映选择性合成。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00963）。

前沿科研成果

含β-吲哚手性季碳中心环戊酮的

不对称合成

吲哚衍生物是药物化学中最具优势的杂环化合物之一，同时也是具有生理活性的天然产物以及材料科学中的一个重要组成部分。因此，长期以来吲哚衍生物的合成一直都是有机化学和药物化学的重要研究课题，所以发展新型不对称合成手性吲哚衍生物的方法是非常有意义的。

吲哚的直接对映选择性官能团化是获得手性吲哚衍生物简单而高效的方法。在过去的二十年中，研究人员开发了大量不对称催化吲哚官能化反应，其中不对称Friedel-Crafts烷基化是最有效的方法之一。目前已经发展了大量的不对称催化吲哚与各种亲电试剂的加成反应，例如活化的烯烃、羰基化合物以及亚胺等。然而，由于内在的空间位阻，吲哚对于β,β-二取代活化烯烃的高对映选择性1,4-加成构建含有季碳手性中心的吲哚衍生物是非常有挑战性的。近期，科学家们发展了一些精妙的方法用于催化吲哚的Friedel-Crafts烷基化反应，通过使用β,β-二取代活化烯烃构建手性季碳中心，然而这些底物都需要两个吸电子基团来活化烯烃（图1，a）。基于以上原因，通过吲哚与环状缺电子烯烃的共轭加成反应构建季碳手性中心鲜有报道。截至目前，仅有一例报道实现在高压条件下，使用手性伯胺催化剂催化吲哚与β-取代环己烯酮的不对称共轭加成，但仅得到74:24 e.r.的产物（图1，b）。此外，由于环戊烯酮较低的反应活性以及与其共轭加成过程中手性控制的挑战性，目前尚没有吲哚对于β-取代环戊烯酮的对映选择性加成的报道。不仅如此，该反应的消旋形式也仅在最近才被发展出来，并且仅能得到37%的产率，这也充分证明了β-取代环戊烯酮在与吲哚共轭加成反应中的低反应活性（图1，c）。

众所周知，手性磷酸催化剂对亚胺类底物具有良好的活化能力及立体选择性控制能力。作者受此启发，将β-取代环戊烯酮转化为相应的β-取代环戊烯亚胺，在手性磷酸催化下实现吲哚对其的不对称共轭加成反应，并经过原位水解或还原反应后，可以高对映选择性地得到含有季碳手性中心的β-烷基-β-吲哚环戊酮或β-烷基-β-吲哚环戊基酰胺产物（图1，d）。

图1 通过不对称Friedel-Crafts烷基化反应构建含有季碳手性中心的吲哚衍生物

（来源：Org. Lett.）

在经过对反应条件的详细优化之后，基于联萘酚骨架的1-萘取代磷酸催化剂（15 mol%）、甲苯、-38 ℃、4 Å分子筛被作为最优条件，并在经由氧化铝水解后，以高对映选择性得到β-烷基-β-吲哚环戊酮衍生物。在该条件下，作者对该方法的底物适用范围进行了考察。如图2中所示，吲哚C5位和C6位上不同的取代基都可以很好地被兼容，无论是电中性的甲基，还是给电子的甲氧基亦或是吸电子的卤素原子（F、Cl、Br）都能高对映选择性地得到产物；此外，值得一提的是，C-6-COOMe取代的吲哚参与反应可以得到几乎对映体纯的产物（99.5:0.5 e.r.）。此外，作者也尝试了2、4、7位取代的吲哚但是并没有得到较好的实验结果。作者对于β-位不同取代（乙基、丙基）的环戊烯亚胺底物以及β-甲基环己烯亚胺底物也进行了尝试，但是由于位阻的原因，仅在室温下以中等的对映选择性及产率得到相应产物。

图2. β-烷基-β-吲哚环戊酮的底物范围

（来源：Org. Lett.）

β-吲哚环戊胺是一类构象受限的高色胺衍生物，由于其优异的选择性血清再吸收抑制剂（SSRIs）活性吸引很多的研究兴趣，其中(1S,3R)-5-CN衍生物具有比直链高色胺高十倍的活性（图3）。然而，具有季碳手性中心的β-烷基-β-吲哚环戊胺类似物的生理活性从来没有被研究报道过，造成这样的原因可能是缺乏该类吲哚衍生物的手性合成方法。作者利用L-Selectride作为还原剂，在-78 ℃下对吲哚与环戊烯亚胺加成产物进行原位还原，以高对映选择性和良好的非对映选择性得到含有季碳手性中心的β-烷基-β-吲哚环戊基酰胺产物。

图3. β-烷基-β-吲哚基环戊基酰胺的底物范围

（来源：Org. Lett.）

为了证明这一方法的潜在应用，作者也开展了手性产物的转化研究（图 4）。在-78 ℃条件下，作者使用L-Selectride对产物3a中的羰基进行立体选择性还原，3a以85:15 dr当量转化为相应的环戊醇衍生物，并且对映选择性保持不变。此外，产物4a上的对甲氧苯磺酰基也可以使用SmI₂脱除，以近乎当量转化的产率得到手性保持的β-烷基-β-吲哚环戊胺衍生物。

图4. 手性产物的衍生化

（来源：Org. Lett.）

总结，作者报道了一种通过手性磷酸催化吲哚与β-取代的环戊烯亚胺的不对称Friedel-Crafts反应构建含有季碳手性中心的吲哚衍生物的方法。该反应得到的手性加成产物可分别使用一锅法进行原位的水解或还原简单地转化为β-烷基-β-吲哚环戊酮或者β-烷基-β-吲哚环戊基酰胺。作者期待该策略进一步应用于其他具有挑战性的不对称共轭加成反应。

杨晓瑜教授团队的博士生刘炜为该研究工作的第一作者。该工作得到国家自然科学基金委、上海市浦江人才计划和上海科技大学的资助。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00963）。

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