【人物与科研】湘潭大学邓国军教授课题组：非金属条件下吲哚、芳香酮、硒粉三组份高效合成苯并硒吩类化合物

导语

有机硒类化合物作为一类重要的杂环化合物，具有多种潜在的生物活性如：抗病毒、抗高血压、抗氧化和抗肿瘤等性质。苯并硒吩衍生物作为有机硒类化合物的重要分支，被广泛应用于有机发光二极管（OLEDs）、有机导体和有机场效应晶体管（OFETs）等电子材料。为此，开展高效合成苯并硒吩类化合物的方法学研究具有重要意义。近日，湘潭大学化学学院邓国军教授课题组从简单易得的原料出发，实现了苯并硒吩类化合物的高效构建。相关成果发表于Org. Lett.（Org. Lett. 2019, 21, 3518-3522）。

邓国军教授课题组简介

邓国军教授课题组成立于2009年3月，目前课题组有教授1人，副教授2人，讲师1人，博士后2人，博士研究生6人，硕士研究生28人。课题组主要从事基于碳-碳键与碳-杂键生成的有机合成方法学研究，先后承担了包括6项国家自科基金在内的省部级以上项目10余项。在硝基借氢还原、环己酮脱氢芳构化、亚磺酸盐选择性转化反应、肟酯转化反应、吲哚直接功能化反应和无机硫参与的杂环生成反应方面取得了丰富的研究成果，发表SCI论文120余篇，其中11篇论文入选ESI高被引用论文。目前，已经培养博士研究生6名，硕士研究生30余名，3篇论文获湖南省优秀博士、硕士学位论文。

邓国军教授简介

邓国军教授，湘潭大学化学学院院长，二级教授，博士生导师；1999年本科毕业于湘潭大学化学化工学院，2004年在中科院化学所获理学博士学位；2004-2009年先后在德国、美国和加拿大从事博士后研究；2009年通过湘潭大学“学科带头人”的人才引进计划，任化学学院教授、博士生导师，主要从事环境友好的碳-碳键与碳-杂键形成反应方法的研究；2010年入选湖南省百人计划和湖南省121人才工程，2011年入选“教育部新世纪优秀人才支持计划”。先后获得包括5项国家自科基金项目在内的省部级以上项目11项，迄今已经发表包括Science, Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc., Org. Lett., Chem. Eur. J., Adv. Synth. Catal., Chem. Commun., Green Chem.在内的SCI论文130余篇，论文他引次数超过4500次，先后有9篇论文入选ESI高被引用论文；获中国发明专利授权4项，申请中国发明专利8项。绿色化学导向的醇和酮脱氢转化反应获2015年度湖南省自然科学二等奖，2017年获“宝钢优秀教师奖”。

肖福红副教授简介

肖福红，副教授，硕士生导师。2014年博士毕业于湘潭大学，同年7月留校任教。主要从事环境友好的碳-碳键与碳-杂键生成反应方法研究。目前主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金、湖南省自然科学基金青年项目和湖南省教育厅项目等5项。“绿色化学导向的醇和酮脱氢转化反应研究”获得了湖南省自然科学二等奖（第2完成人），获2016年湖南省优秀博士学位论文。以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文25篇。相关研究成果发表的论文已被一些国际知名权威期刊引用达1400余次。申请国家发明专利8项。

前沿科研成果

非金属条件下吲哚、芳香酮、硒粉三组份高效合成苯并硒吩类化合物

通过构建C-Se键合成有机硒类化合物有两类通用方案：（1）过渡金属催化下有机硒化合物为底物的交叉偶联反应；（2）直接使用单质硒作为硒源。近年来，C-H键与各种硒试剂甚至硒粉的直接硒化已成为构建C-Se键有效且直接的方法。

苯并硒吩类衍生物可以通过环化或苯并硒吩核的官能化来构建（Org. Lett. 2014, 16, 2720; Org. Lett. 2013, 15, 1744; J. Org. Chem. 1993, 58, 5632; Adv. Synth.Catal. 2016, 358, 1746）。早期，苯并硒吩环骨架的合成条件苛刻，主要依赖2-乙基苯硒醇高温（400-600 ℃）脱氢环化构建（J. Org. Chem. 1959, 24, 1025），或邻硒官能化的炔基芳烃环化合成（图1a）。除了Larock课题组的亲电环化（J. Org. Chem. 2006, 71, 2307; J. Org.Chem. 2009, 74, 1141）和Nakamura课题组的过渡金属（Au或Pt）催化环化外（Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 4473），预官能化底物邻卤代乙炔基苯和硒化试剂的反应也是一条合成苯并硒吩的有效途径（图1b，Org. Lett. 2009, 11, 2473）。乙酰基苯也可作为原料，但需多步合成，且涉及敏感的锂或锌金属试剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 10496）。2017年，Ranu课题组使用苯乙烯基溴化物和硒氰酸钾（KSeCN）在单质碘催化下合成了取代的苯并硒吩（图1c，Org. Lett. 2017, 19, 5748）。除了这些改进方法外，仍然需要发展一类简单条件下从易获得底物高效合成苯并硒吩的新途径。商品化试剂苯乙酮廉价易得且来源广泛，但是很难被直接用于苯并硒吩类化合物的制备。

2017年，课题组报道了在非金属条件下S原子插入吲哚和乙烯基的C2位实现噻吩并[2,3-b]吲哚化合物的合成方法（Green Chem. 2017, 19, 5553）。作者设想当吲哚中的C2位置被占据时，可以通过[4+1]环加成将Se原子插入3-乙烯基吲哚苯基，环化生成苯并硒吩骨架。目标产品包含两个重要结构：吲哚和苯并硒吩，这将为进一步探索其性质提供更多的机会。正如作者在简单条件下对吲哚官能化的持续努力，在此发展了在无金属条件下由吲哚、芳香酮和硒粉三组分合成苯并硒吩的策略（图1d）。

图1. 苯并硒吩衍生物的合成方法

（来源：Org. Lett.）

作者以1-甲基-2-苯基吲哚、苯乙酮和硒粉为模型底物，对反应条件进行优化（表1）。经过对添加剂、溶剂、温度等条件系统筛选后，得到了以1.2当量IBr为添加剂、NMP为溶剂、140 ℃、氧气氛围的最优反应体系。在此体系下，3aa分离收率达到83%。

表1 条件优化

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对不同的1-甲基-2-取代的-1H-吲哚进行考察（图2）。当吲哚C2位被烷基、甲硅烷基、酯基和炔基取代时反应不能顺利进行。1-甲基-2-苯基-1H-吲哚可以良好的收率得到苯并硒吩化合物（3aa）。1-甲基-2-(2-噻吩基)-1H-吲哚中等转化，获得57％的分离收率（3ta）。吲哚C2位被大位阻芳香稠环取代时，仅通过气相色谱-质谱（GC-MS）观察到痕量的产物。

图2 不同的1-甲基-2-取代的-1H-吲哚考察

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者对芳香酮类底物普适性进行研究（图3）。芳香酮对位取代底物，如甲基、丁基、苯基和甲氧基首先被考察，这些底物均能以较高收率得到目标产物。值得注意的是，苯基乙炔基在最优条件下取得了中等的收率。苯环上带有卤素基团和强吸电子基团（-CN，-NO₂和-SO₂CH₃）同样兼容良好。大位阻芳香稠环酮也能顺利转化，证明该反应具有良好的官能团容忍性。间位取代的苯乙酮，得到两种异构体的混合产物（比例接近1：1），难以分离。此外，作者还对芳杂酮底物进行了研究，均能得到高收率单一的目标产物。遗憾的是，苯丙酮和脂族酮并不适合该反应体系。

图3 芳香酮类底物考察

（来源：Org. Lett.）

紧接着，作者对2-苯基吲哚底物适用范围进行了考察（图4）。苯环上含甲基、丁基、三氟甲基和氯的2-苯基取代吲哚反应平稳，得到中等收率的相应产物。C5、C6和C7位置甲基取代的吲哚皆顺利进行环化加成。C4位置的甲基吲哚几乎不转化，显示出空间位阻效应。N-乙基吲哚、N-苄基吲哚和5-甲基-1,2-二苯基-1H-吲哚得到了适中的收率。与N-甲基吲哚相比，未经保护的NH吲哚也能顺利的转化。然而，N-乙酰基和N-苯甲酰-2-苯基吲哚并不适用于该反应。

图4 2-苯基吲哚底物考察

（来源：Org. Lett.）

作者还对该反应的模型产物和4-溴代苯并硒吩进行了克级制备与衍生化应用研究（图5）。衍生化涉及了Sonogashira偶联炔化反应、Suzuki−Miyaura偶联芳化反应和Buchwald−Hartwig胺化反应。此外，作者还对模型产物进行了碘化反应，在非金属催化下取得了中等的收率的碘化产物，为苯并硒吩类衍生物的进一步转化展示出极大的应用潜力。另外，对氧族元素硫与碲的考察表明，硫粉能参与转化，碲粉并不能反应。

图5 克级制备与衍生化应用研究

（来源：Org. Lett.）

为了更好的探究该反应的历程，作者设计了相关控制实验。在不存在硒粉的情况下，1-甲基-2-苯基-1H-吲哚（1a）与苯乙酮（2a）反应0.5小时，以17％的收率生成中间体3a（图6a）。标准条件下将分离的3a作为底物，以72％的收率获得目标苯并硒吩3aa，不添加IBr没有反应（图6b）。加入1当量的2,2,4,4-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）时，反应被完全抑制（图6c），表明单质硒的[4+1]环加成可能为自由基途径。

图6 反应机理研究

（来源：Org. Lett.）

最后，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，2-苯基-1H-吲哚（1a）和苯乙酮（2a）脱水缩合产生中间体3a。3-乙烯基吲哚3a通过单电子转移产生乙烯基自由基中间体A。然后，中间体A与元素硒反应生成硒自由基B，B通过分子内的硒环化得到中间体C。最终产物3aa通过C的氧化生成。

图7 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

总结：
邓国军教授课题组发展了一类合成苯并硒吩类衍生物的通用策略。关键中间体3-乙烯基-吲哚在非金属条件下通过芳基酮和吲哚脱水缩合原位生成，提供了由廉价易得的起始原料制备含有吲哚和苯并硒吩结构的双杂芳化合物的有效途径。该反应具有条件温和、底物适用范围宽泛、收率高等优点。

这一成果近期发表在Org. Lett.上（Org. Lett. 2019, 21, 3518-3522），论文作者为：Penghui Ni, Jing Tan, Wenqi Zhao, Huawen Huang, Fuhong Xiao and Guo-Jun Deng。上述工作得到了国家自然科学基金委（21871226, 21572194）、环境友好与资源利用新化学技术协同创新中心、中国博士后科学基金（2018M632976）、湖南省研究生创新基金会（CX2018B362）的资助。

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